TTI-622 y TTI-621 en combinación con pembrolizumab para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años

• Neoplasia de células B maduras CD20+ documentada según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Swerdlow et al., 2016) como una de las siguientes:

  • Linfoma difuso de células B grandes no especificado (NOS) que incluye

    • Linfoma transformado
    • transformación de richter
    • Tipo de células B del centro germinal
    • Tipo de célula B activada
  • Linfoma de células B de alto grado (HGBCL), NOS
  • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes
  • Pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) de "doble impacto" o "triple impacto" (técnicamente como HGBCL, con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6)
  • Linfoma folicular 3B
  • Linfoma de células B grandes rico en histiocitos/células T
  • Linfoma de células B grandes con reordenamiento IRF4
  • DLBCL cutáneo primario, tipo pierna
  • DLBCL positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV), SAI
  • DLBCL asociado con inflamación crónica
  • Linfoma intravascular de células B grandes
  • Linfoma de células B grandes ALK positivo
• Enfermedad recidivante, progresiva y/o refractaria (Cheson et al., 2007) después del tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (p. ej., rituximab) en combinación con quimioterapia

• Enfermedad medible como se define a continuación:

  • Linfomas ávidos de fluorodesoxiglucosa (FDG): enfermedad medible con tomografía computarizada (TC) (o imagen por resonancia magnética [IRM]) con afectación de 2 o más lesiones/ganglios claramente delimitados con un eje largo > 1,5 cm y un eje corto > 1,0 cm (o 1 lesión/nódulo claramente delimitado con un eje largo > 2,0 cm y un eje corto >= 1,0 cm) Y tomografía por emisión de positrones (PET) con FDG que demuestre lesión(es) positiva(s) compatible(s) con sitios tumorales anatómicos definidos por TC (o RM)
  • Linfomas no ávidos de FDG: enfermedad medible con tomografía computarizada (o resonancia magnética) con afectación de 2 o más lesiones/ganglios claramente delimitados con un eje largo > 1,5 cm y eje corto > 1,0 cm o 1 lesión/ganglio claramente delimitado con un eje largo > 2,0 cm y eje corto >= 1,0 cm.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• >= 4 semanas desde la última dosis de terapia dirigida anti-CD20
• >= 12 semanas después de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR)
• Resolución de todos los eventos adversos debidos a la terapia previa a =< Grado 1 o al inicio NOTA: Los pacientes con neuropatía =< Grado 2 pueden ser elegibles. Los pacientes con eventos adversos relacionados con el sistema endocrino (AA) Grado = < 2 que requieren tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles
• Si recibe tratamiento con glucocorticoides en la selección, el tratamiento debe reducirse y administrarse con un máximo de 10 mg diarios en los últimos 14 días antes del registro.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 500/mm^3; soporte de factor de crecimiento permitido en caso de afectación de la médula ósea (obtenido = < 7 días antes del registro)
• Recuento absoluto de linfocitos >= 200/mm^3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (obtenida =< 7 días antes del registro)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 × límite superior normal (ULN) a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el PTT esté dentro rango terapéutico de uso previsto de anticoagulantes (obtenido = < 7 días antes del registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN), a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert (bilirrubina directa [bili] =< LSN) (obtenida =< 7 días antes del registro)
• Aspartato transaminasa (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa (ALT/transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (obtenido = < 7 días antes del registro)
• Depuración de creatinina calculada >=30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 7 días antes del registro)
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 3 días antes del registro, solo para personas en edad fértil
• La mujer en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar abstenerse de donar esperma y uno de los métodos de concepción durante el tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Dispuesto a proporcionar muestras obligatorias de tejido y sangre para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) o afectación conocida del SNC por linfoma en la selección confirmada por resonancia magnética nuclear (RMN)/tomografía computarizada (TC) (cerebro) y, si está clínicamente indicado, por punción lumbar

• Neoplasia maligna pasada o actual conocida que no sea el diagnóstico de inclusión, excepto por:

  • Carcinoma de cuello uterino en estadio 1B o menos
  • Carcinoma cutáneo basocelular o epidermoide no invasivo
  • Cáncer de vejiga superficial no invasivo
  • Cáncer de próstata con un nivel actual de antígeno prostático específico (PSA) <0,1 ng/mL
  • Cualquier cáncer curable con una respuesta completa (RC) de > 2 años de duración
• Recibió < 2 terapias anticancerígenas sistémicas previas, incluidos los agentes en investigación = < 4 semanas o = < 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del registro
• Recibió terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 semanas antes del registro

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa conocida, que incluye:

  • Aparición de angina de pecho inestable dentro de los 6 meses posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)
  • Infarto agudo de miocardio en los 6 meses siguientes a la firma del ICF
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association y/o disminución conocida de la fracción de eyección < 45 %)
• Enfermedades infecciosas crónicas en curso (excepto hepatitis B o hepatitis C) que requieren tratamiento (excluyendo tratamiento profiláctico) en el momento de la inscripción o =< las 2 semanas anteriores
• Antecedentes confirmados o enfermedad autoinmune actual u otras enfermedades que resulten en inmunosupresión permanente o que requieran terapia inmunosupresora permanente o trastorno de inmunodeficiencia primaria. Se permiten dosis bajas de esteroides (=< 10 mg diarios de equivalente de prednisona)
• Trastorno convulsivo que requiere tratamiento (como esteroides o antiepilépticos)
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT) = < 100 días antes o cualquier HSCT alogénico previo o trasplante de órgano sólido
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Expuesto a vacunas vivas o atenuadas =< 4 semanas antes del registro

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• El paciente tiene cualquier condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el paciente (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • infección en curso o activa

  • infección no controlada que requiere antibióticos continuos

    • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    • angina de pecho inestable
    • arritmia cardiaca
    • o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
    • trastorno por abuso de sustancias conocido
• Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab
• Cirugía mayor que no sea cirugía de diagnóstico = < 4 semanas antes del registro
• Radioterapia previa = < 2 semanas antes del registro o que no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requiere corticosteroides y no ha tenido neumonitis por radiación. Nota: Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (=< 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC
• Enfermedad autoinmune activa como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, lupus eritematoso sistémico o condiciones similares que requieren tratamiento sistémico = < los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad/síndrome autoinmune clínicamente grave difícil de controlar en el pasado.

EXCEPCIONES:

• Vitíligo o asma/atopia infantil resuelta
• Uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides
• Hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal,
• Diabetes estable con el manejo actual
• Historial de prueba de Coombs positiva pero sin evidencia de hemólisis
• Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico

• Condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un disparador externo

  • Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida del virus de la hepatitis C (VHC) (definida como detección del ácido ribonucleico [ARN] del VHC)
  • Terapia previa anti CD47
  • Uso activo de anticoagulantes como la warfarina. Se permitirá el uso de heparina de bajo peso molecular e inhibidores del factor Xa caso por caso. No habrá restricción para aspirina diaria < 81 mg diarios