TTI-622 og TTI-621 i kombinasjon med Pembrolizumab for behandling av residiverende eller refraktært diffust stort B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år

• Dokumentert CD20+ moden B-celle neoplasma i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering (Swerdlow et al., 2016) som en av følgende:

  • Diffust storcellet B-celle lymfom ikke annet spesifisert (NOS) inkludert

    • Transformert lymfom
    • Richters forvandling
    • Kimsenter B-celletype
    • Aktivert B-celletype
  • Høygradig B-celle lymfom (HGBCL), NOS
  • Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom
  • Pasienter med "dobbelt-treff" eller "trippel-treff" diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) (teknisk som HGBCL, med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer)
  • Follikulært lymfom 3B
  • T-celle/histiocyttrikt stort B-celle lymfom
  • Stort B-celle lymfom med IRF4 omorganisering
  • Primær kutan DLBCL, bentype
  • Epstein-Barr-virus (EBV) positiv DLBCL, NOS
  • DLBCL assosiert med kronisk betennelse
  • Intravaskulært stort B-celle lymfom
  • ALK-positivt stort B-celle lymfom
• Tilbakefallende, progressiv og/eller refraktær sykdom (Cheson et al., 2007) etter behandling med et anti-CD20 monoklonalt antistoff (f.eks. rituximab) i kombinasjon med kjemoterapi

• Målbar sykdom som definert nedenfor:

  • Fluorodeoksyglukose (FDG)-avid lymfomer: Målbar sykdom med datastyrt tomografi (CT) (eller magnetisk resonanstomografi [MRI]) skanning med involvering av 2 eller flere klart avgrensede lesjoner/knuter med en lang akse > 1,5 cm og kort akse > 1,0 cm (eller 1 tydelig avgrenset lesjon/node med en lang akse > 2,0 cm og kort akse >= 1,0 cm) OG FDG positronemisjonstomografi (PET) skanning som viser positiv(e) lesjon(er) forenlig med CT (eller MR) definerte anatomiske tumorsteder
  • FDG-nonavid lymfomer: Målbar sykdom med CT (eller MR)-skanning med involvering av 2 eller flere klart avgrensede lesjoner/knuter med lang akse > 1,5 cm og kort akse > 1,0 cm eller 1 tydelig avgrenset lesjon/knute med lang akse > 2,0 cm og kort akse >= 1,0 cm.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1
• >= 4 uker fra siste dose av anti-CD20 målrettingsterapi
• >= 12 uker etter kimær antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling
• Oppløsning av alle uønskede hendelser på grunn av tidligere behandling til =< grad 1 eller baseline MERK: Pasienter med =< grad 2 nevropati kan være kvalifisert. Pasienter med endokrine-relaterte bivirkninger (AE) Grad =< 2 som krever behandling eller hormonerstatning kan være kvalifisert
• Dersom man får glukokortikoidbehandling ved screening, må behandlingen trappes ned og administreres med maksimalt 10 mg daglig de siste 14 dagene før registrering.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 500/mm^3; vekstfaktorstøtte tillatt i tilfelle benmargspåvirkning (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• Absolutt antall lymfocytter >= 200/mm^3 (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• Blodplateantall >= 75 000/mm^3 (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• International normalized ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × øvre normalgrense (ULN) med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge protrombintiden (PT) eller PTT er innenfor terapeutisk rekkevidde av tiltenkt bruk av antikoagulantia (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts sykdom (direkte bilirubin [bili] =< ULN) (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• Aspartattransaminase (AST/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alanintransaminase (ALT/serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• Beregnet kreatininclearance >=30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (oppnådd =< 7 dager før registrering)
• Gi informert skriftlig samtykke
• Negativ graviditetstest utført =< 3 dager før registrering, kun for personer i fertil alder
• Kvinne i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å avstå fra å donere sæd og en av unnfangelsesmetodene under behandlingen og i 120 dager etter siste dose studiebehandling
• Villig til å returnere til den innskrivende institusjonen for oppfølging (i den aktive overvåkingsfasen av studien)
• Villig til å gi obligatoriske vevs- og blodprøver for korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Primært sentralnervesystem (CNS) lymfom eller kjent CNS-involvering av lymfom ved screening, bekreftet ved magnetisk resonanstomografi (MRI)/computertomografi (CT) skanning (hjerne) og, hvis klinisk indisert, ved lumbalpunksjon

• Kjent tidligere eller nåværende malignitet annet enn inklusjonsdiagnose, bortsett fra:

  • Livmorhalskreft i stadium 1B eller mindre
  • Ikke-invasiv basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom
  • Ikke-invasiv, overfladisk blærekreft
  • Prostatakreft med et nåværende prostataspesifikt antigen (PSA) nivå < 0,1 ng/mL
  • Enhver herdbar kreft med en fullstendig respons (CR) av > 2 års varighet
• Mottatt < 2 tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler =< 4 uker eller =< 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før registrering
• Fikk tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 uker før registrering

• Kjent klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

  • Utbruddet av ustabil angina pectoris innen 6 måneder etter signering av informert samtykkeskjema (ICF)
  • Akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder etter signering av ICF
  • Kongestiv hjertesvikt (grad III eller IV klassifisert av New York Heart Association og/eller kjent reduksjon av ejeksjonsfraksjon på < 45 %)
• Kroniske pågående infeksjonssykdommer (unntatt hepatitt B eller hepatitt C) som krever behandling (unntatt profylaktisk behandling) ved registreringstidspunktet eller =< de siste 2 ukene
• Bekreftet historie eller nåværende autoimmun sykdom eller andre sykdommer som resulterer i permanent immunsuppresjon eller som krever permanent immunsuppressiv terapi eller primær immunsviktlidelse. Lavdose steroider (=< 10 mg daglig prednisonekvivalent) er tillatt
• Anfallsforstyrrelse som krever behandling (som steroider eller antiepileptika)
• Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) =< 100 dager før eller tidligere allogen HSCT eller solid organtransplantasjon
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Eksponert for levende eller levende svekket vaksine =< 4 uker før registrering

• Enhver av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på fosteret og nyfødte er ukjent:

  • Gravide personer
  • Sykepleiere
  • Personer i fertil alder som ikke er villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon
• Pasienten har en tilstand som, etter utforskerens oppfatning, ikke vil være i pasientens beste interesse (f.eks. kompromittere velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre riktig vurdering av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • pågående eller aktiv infeksjon

  • ukontrollert infeksjon som krever pågående antibiotika

    • symptomatisk kongestiv hjertesvikt
    • ustabil angina pectoris
    • hjertearytmi
    • eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
    • kjent ruslidelse
• Kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab
• Større operasjon utenom diagnostisk kirurgi =< 4 uker før registrering
• Tidligere strålebehandling =< 2 uker før registrering eller som ikke har kommet seg etter alle strålerelaterte toksisiteter, ikke trenger kortikosteroider og ikke har hatt strålepneumonitt. Merk: En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS sykdom
• Aktiv autoimmun sykdom som Crohns sykdom, revmatoid artritt, Sjogrens sykdom, systemisk lupus erythematosus eller lignende tilstander som krever systemisk behandling =< de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom/syndrom som har vært vanskelig å kontrollere tidligere.

UNNTAK:

• Vitiligo eller løst astma/atopi hos barn
• Intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner
• Hypotyreose stabil ved hormonerstatning,
• Diabetes stabil med dagens behandling
• Historie med positiv Coombs-test, men ingen tegn på hemolyse
• Psoriasis som ikke krever systemisk behandling

• Tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger

  • Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C virus (HCV) (definert som HCV ribonukleinsyre [RNA] er påvist) infeksjon
  • Tidligere anti CD47-behandling
  • Aktiv bruk av antikoagulant som warfarin. Bruk av heparin med lav molekylvekt og faktor Xa-hemmere vil være tillatt fra sak til sak. Det vil ikke være noen begrensning for daglig aspirin < 81 mg daglig