TTI-622 et TTI-621 en association avec le pembrolizumab pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans

• Tumeur à cellules B matures CD20+ documentée selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (Swerdlow et al., 2016) comme l'une des suivantes :

  • Lymphome diffus à grandes cellules B non spécifié (NOS) y compris

    • Lymphome transformé
    • La métamorphose de Richter
    • Type de cellule B du centre germinal
    • Type de lymphocyte B activé
  • Lymphome à cellules B de haut grade (HGBCL), SAI
  • Lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B
  • Patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) "double hit" ou "triple hit" (techniquement comme HGBCL, avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6)
  • Lymphome folliculaire 3B
  • Lymphome T à grandes cellules B riche en histiocytes
  • Lymphome à grandes cellules B avec réarrangement IRF4
  • DLBCL cutané primaire, type jambe
  • Virus d'Epstein-Barr (EBV) DLBCL positif, SAI
  • DLBCL associé à une inflammation chronique
  • Lymphome intravasculaire à grandes cellules B
  • Lymphome à grandes cellules B ALK positif
• Maladie récidivante, progressive et/ou réfractaire (Cheson et al., 2007) suite à un traitement avec un anticorps monoclonal anti-CD20 (par exemple, le rituximab) en association avec une chimiothérapie

• Maladie mesurable telle que définie ci-dessous :

  • Lymphomes avides de fluorodésoxyglucose (FDG) : maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) (ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) avec atteinte d'au moins 2 lésions/nœuds clairement délimités avec un axe long > 1,5 cm et un axe court > 1,0 cm (ou 1 lésion/nœud clairement délimité avec un axe long > 2,0 cm et un axe court >= 1,0 cm) ET une tomographie par émission de positrons (TEP) au FDG qui montre une ou des lésions positives compatibles avec les sites tumoraux anatomiques définis par CT (ou IRM)
  • Lymphomes non avides au FDG : maladie mesurable par tomodensitométrie (ou IRM) avec atteinte d'au moins 2 lésions/nœuds clairement délimités avec un axe long > 1,5 cm et un axe court > 1,0 cm ou 1 lésion/nœud clairement délimité avec un axe long > 2,0 cm et petit axe >= 1,0 cm.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 ou 1
• >= 4 semaines à compter de la dernière dose de thérapie ciblant les anti-CD20
• >= 12 semaines après la thérapie par lymphocytes T du récepteur antigénique chimérique (CAR)
• Résolution de tous les événements indésirables dus à un traitement antérieur jusqu'à =< Grade 1 ou valeur initiale REMARQUE : Les patients atteints de =< Grade 2 neuropathie peuvent être éligibles. Les patients présentant des événements indésirables liés au système endocrinien (EI) de grade = < 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles
• Si vous recevez un traitement aux glucocorticoïdes lors de la sélection, le traitement doit être réduit et administré avec un maximum de 10 mg par jour au cours des 14 derniers jours précédant l'inscription.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 500/mm^3 ; soutien du facteur de croissance autorisé en cas d'atteinte de la moelle osseuse (obtenu =< 7 jours avant l'inscription)
• Nombre absolu de lymphocytes >= 200/mm^3 (obtenu =< 7 jours avant l'inscription)
• Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3 (obtenu =< 7 jours avant l'inscription)
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL (obtenu =< 7 jours avant l'enregistrement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) / temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le PTT est dans gamme thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants (obtenue = < 7 jours avant l'enregistrement)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due à la maladie de Gilbert (bilirubine directe [bili] =< LSN) (obtenue =< 7 jours avant l'enregistrement)
• Aspartate transaminase (AST/sérum glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT]) et alanine transaminase (ALT/sérum glutamique pyruvique transaminase [SGPT]) =< 2,5 x LSN (obtenue =< 7 jours avant l'enregistrement)
• Clairance de la créatinine calculée >=30 mL/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault (obtenue =< 7 jours avant l'enregistrement)
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Test de grossesse négatif effectué =< 3 jours avant l'inscription, pour les personnes en âge de procréer uniquement
• La femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
• Les participants masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme et l'une des méthodes de conception pendant le traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du traitement de l'étude
• Disposé à retourner à l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Disposé à fournir des échantillons de tissus et de sang obligatoires à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• Lymphome primitif du système nerveux central (SNC) ou atteinte connue du SNC par un lymphome lors du dépistage, confirmée par imagerie par résonance magnétique (IRM)/tomodensitométrie (scanner) (cerveau) et, si cliniquement indiqué, par ponction lombaire

• Malignité passée ou actuelle connue autre qu'un diagnostic d'inclusion, sauf pour :

  • Carcinome cervical de stade 1B ou moins
  • Carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde non invasif
  • Cancer de la vessie superficiel non invasif
  • Cancer de la prostate avec un taux actuel d'antigène spécifique de la prostate (PSA) < 0,1 ng/mL
  • Tout cancer curable avec une réponse complète (RC) d'une durée > 2 ans
• A reçu < 2 traitements anticancéreux systémiques antérieurs, y compris des agents expérimentaux = < 4 semaines ou = < 5 demi-vies, selon la plus courte, avant l'enregistrement
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 semaines avant l'inscription

• Maladie cardiaque cliniquement significative connue, y compris :

  • Apparition d'une angine de poitrine instable dans les 6 mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
  • Infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant la signature de l'ICF
  • Insuffisance cardiaque congestive (grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association et/ou diminution connue de la fraction d'éjection < 45 %)
• Maladies infectieuses chroniques en cours (hors hépatite B ou hépatite C) nécessitant un traitement (hors traitement prophylactique) au moment de l'inscription ou =< les 2 dernières semaines
• Antécédents confirmés ou maladie auto-immune actuelle ou autres maladies entraînant une immunosuppression permanente ou nécessitant un traitement immunosuppresseur permanent ou un trouble d'immunodéficience primaire. Les stéroïdes à faible dose (=< 10 mg par jour d'équivalent prednisone) sont autorisés
• Trouble convulsif nécessitant un traitement (comme des stéroïdes ou des antiépileptiques)
• Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) = < 100 jours avant ou toute GCSH allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Exposé au vaccin vivant ou vivant atténué = < 4 semaines avant l'enregistrement

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Personnes enceintes
  • Infirmiers
  • Personnes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Le patient a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • infection en cours ou active

  • infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques en cours

    • insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    • angine de poitrine instable
    • arythmie cardiaque
    • ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
    • trouble de toxicomanie connu
• Hypersensibilité connue au pembrolizumab
• Chirurgie majeure autre que chirurgie diagnostique =< 4 semaines avant l'inscription
• Radiothérapie antérieure = < 2 semaines avant l'enregistrement ou qui ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées aux rayonnements, n'a pas besoin de corticostéroïdes et n'a pas eu de pneumopathie radique. Remarque : Un lavage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) à une maladie non liée au SNC
• Maladie auto-immune active telle que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Sjögren, le lupus érythémateux disséminé ou des conditions similaires nécessitant un traitement systémique =< 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie/syndrome auto-immune cliniquement sévère difficile à contrôler dans le passé.

DES EXCEPTIONS:

• Vitiligo ou asthme/atopie infantile résolu
• Utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes
• Hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif,
• Diabète stable avec prise en charge actuelle
• Antécédents de test de Coombs positif mais aucun signe d'hémolyse
• Psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique

• Les conditions ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe

  • A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC) (défini comme la détection de l'acide ribonucléique [ARN] du VHC)
  • Traitement antérieur anti CD47
  • Utilisation active d'anticoagulants comme la warfarine. L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire et d'inhibiteurs du facteur Xa sera autorisée au cas par cas. Il n'y aura aucune restriction pour l'aspirine quotidienne < 81 mg par jour