TTI-622 és TTI-621 pembrolizumabbal kombinálva a visszaeső vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Életkor >= 18 év

• Dokumentált CD20+ érett B-sejtes neoplazma az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerint (Swerdlow et al., 2016) a következők egyikeként:

  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma, másként nem meghatározott (NOS), beleértve

    • Transzformált limfóma
    • Richter átalakulása
    • Csíraközpont B-sejtes típus
    • Aktivált B-sejt típus
  • Magas fokú B-sejtes limfóma (HGBCL), NOS
  • Elsődleges mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma
  • „Dupla ütéses” vagy „hármas ütéses” diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő betegek (technikailag HGBCL, MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel)
  • Follikuláris limfóma 3B
  • T-sejtben/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma
  • Nagy B-sejtes limfóma IRF4 átrendeződéssel
  • Elsődleges bőr DLBCL, lábtípus
  • Epstein-Barr vírus (EBV) pozitív DLBCL, NOS
  • A krónikus gyulladáshoz kapcsolódó DLBCL
  • Intravascularis nagy B-sejtes limfóma
  • ALK pozitív nagy B-sejtes limfóma
• Kiújult, progresszív és/vagy refrakter betegség (Cheson et al., 2007) anti-CD20 monoklonális antitesttel (pl. rituximab) végzett kezelést követően kemoterápiával kombinálva

• Mérhető betegség az alábbiak szerint:

  • Fluorodezoxiglükóz (FDG) avid limfómák: Számítógépes tomográfiával (CT) (vagy mágneses rezonancia képalkotással [MRI]) mérhető betegség 2 vagy több egyértelműen elhatárolt lézió/csomópont bevonásával, amelyek hosszú tengelye > 1,5 cm és rövid tengely > 1,0 cm (vagy 1 jól körülhatárolt elváltozás/csomópont, amelynek hosszú tengelye > 2,0 cm és rövid tengely >= 1,0 cm) ÉS FDG pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat, amely CT (vagy MRI) által meghatározott anatómiai daganathelyekkel kompatibilis pozitív elváltozás(oka)t mutat
  • FDG-nonavid limfómák: CT-vel (vagy MRI-vel) mérhető betegség 2 vagy több egyértelműen elhatárolt lézió/csomópont bevonásával, amelyek hosszú tengelye > 1,5 cm és rövid tengely > 1,0 cm, vagy 1 egyértelműen elhatárolt lézió/csomó hosszú tengellyel > 2,0 cm és rövid tengely >= 1,0 cm.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1
• >= 4 héttel az anti-CD20 célzó terápia utolsó adagja után
• >= 12 héttel a kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia után
• A korábbi kezelésből adódó összes nemkívánatos esemény megoldása =< 1. fokú vagy kiindulási értékre MEGJEGYZÉS: A =< 2. fokozatú neuropathiában szenvedő betegek alkalmasak lehetnek. Azok a betegek, akiknek endokrin rendszerrel kapcsolatos mellékhatásai (AE) < 2-es fokozatú, kezelést vagy hormonpótlást igényelnek, jogosultak lehetnek
• Ha a szűréskor glükokortikoid kezelésben részesül, a kezelést csökkenteni kell, és legfeljebb napi 10 mg-mal kell beadni a regisztrációt megelőző 14 napban.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 500/mm^3; csontvelő-érintettség esetén engedélyezett növekedési faktor támogatás (megszerzett =< 7 nappal a regisztráció előtt)
• Abszolút limfocitaszám >= 200/mm^3 (megszerzett = < 7 nappal a regisztráció előtt)
• Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3 (megszerzett = < 7 nappal a regisztráció előtt)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (megszerzett = < 7 nappal a regisztráció előtt)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT)/aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) =< 1,5 × a normál felső határa (ULN), kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a protrombin idő (PT) vagy PTT ezen belül van az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartománya (megszerzett = < 7 nappal a regisztráció előtt)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha Gilbert-kór miatt van (direkt bilirubin [bili] = < ULN) (a regisztráció előtt =< 7 nappal mérve)
• Aszpartát-transzamináz (AST/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-transzamináz (ALT/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN (megszerzett = < 7 nappal a regisztráció előtt)
• Számított kreatinin-clearance >=30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (megszerzett = < 7 nappal a regisztráció előtt)
• Adjon tájékozott írásbeli hozzájárulást
• Negatív terhességi teszt elvégzése = < 3 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes korú személyek számára
• A fogamzóképes nőnek bele kell egyeznie, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a kezelés alatt és az utolsó vizsgálati adag után 120 napig
• A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a spermium adományozásától és a fogamzási módszerek egyikétől a kezelés alatt és az utolsó dózisos vizsgálati kezelés után 120 napig
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)
• Korrelatív kutatási célokra hajlandó kötelező szövet- és vérmintákat adni

Kizárási kritériumok:

• Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) limfóma vagy limfóma által okozott ismert központi idegrendszeri érintettség a szűrés során, amelyet mágneses rezonancia képalkotás (MRI)/számítógépes tomográfia (CT) (agyi vizsgálat) és ha klinikailag indokolt, lumbálpunkció igazolt

• Az inklúziós diagnózistól eltérő korábbi vagy jelenlegi rosszindulatú daganatok, kivéve:

  • 1B vagy annál alacsonyabb stádiumú méhnyakrák
  • Nem invazív bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma
  • Nem invazív, felületes hólyagrák
  • Prosztatarák, amelynek jelenlegi prosztata specifikus antigén (PSA) szintje < 0,1 ng/ml
  • Bármilyen gyógyítható rák, amelynek teljes válaszreakciója (CR) több mint 2 év
• < 2 korábbi szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is =< 4 hét vagy =< 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a regisztráció előtt
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX-40) irányuló szerrel kapott , CD137) =< 4 héttel a regisztráció előtt

• Klinikailag jelentős szívbetegség ismert, beleértve:

  • Az instabil angina pectoris kialakulása az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírását követő 6 hónapon belül
  • Akut miokardiális infarktus az ICF aláírását követő 6 hónapon belül
  • Pangásos szívelégtelenség (III. vagy IV. fokozat a New York Heart Association osztályozása szerint, és/vagy az ejekciós frakció ismert csökkenése <45%)
• Folyamatos krónikus fertőző betegségek (kivéve a hepatitis B vagy hepatitis C), amelyek kezelést igényelnek (kivéve a profilaktikus kezelést) a beiratkozáskor vagy =< az előző 2 hétben
• Megerősített anamnézisben vagy jelenlegi autoimmun betegségben vagy egyéb olyan betegségekben, amelyek tartós immunszuppressziót eredményeznek, vagy állandó immunszuppresszív kezelést igényelnek, vagy elsődleges immunhiányos rendellenesség. Alacsony dózisú szteroidok (= napi 10 mg prednizon ekvivalens) megengedettek
• Terápiát igénylő görcsrohamok (például szteroidok vagy epilepszia elleni szerek)
• Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) =< 100 nappal megelőző allogén HSCT vagy szilárd szervátültetés
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
• Élő vagy élő attenuált vakcinának kitéve = < 4 héttel a regisztráció előtt

• Az alábbiak bármelyike, mivel ebben a vizsgálatban olyan vizsgálati szert vesznek részt, amelynek genotoxikus, mutagén és teratogén hatása a fejlődő magzatra és az újszülöttre nem ismert:

  • Terhes személyek
  • Ápoló személyek
  • Fogamzóképes korú személyek, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni
• A betegnek bármilyen olyan állapota van, amelynél a részvétel a vizsgáló véleménye szerint nem szolgálná a beteg legjobb érdekét (pl. veszélyeztetné a jóllétet), vagy amely megakadályozhatja, korlátozhatja vagy megzavarhatja a protokollban meghatározott értékeléseket.
• Egyidejű szisztémás betegségek vagy egyéb súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba, vagy jelentősen befolyásolnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • folyamatban lévő vagy aktív fertőzés

  • kontrollálatlan fertőzés, amely folyamatos antibiotikumot igényel

    • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
    • instabil angina pectoris
    • szívritmus zavar
    • vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
    • ismert szerhasználati zavar
• A pembrolizumabbal szembeni ismert túlérzékenység
• A diagnosztikai sebészeten kívüli nagy műtétek =< 4 héttel a regisztráció előtt
• Előzetes sugárkezelés =< 2 héttel a regisztráció előtt, vagy aki nem gyógyult fel minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényel kortikoszteroidokat, és nem volt sugárfertőzéses tüdőgyulladása. Megjegyzés: A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárterápia) 1 hetes kimosás megengedett
• Aktív autoimmun betegségek, például Crohn-betegség, rheumatoid arthritis, Sjogren-kór, szisztémás lupus erythematosus vagy hasonló szisztémás kezelést igénylő állapotok =< az elmúlt 3 hónapban, vagy dokumentált kórtörténetében klinikailag súlyos autoimmun betegség/szindróma, amelyet a múltban nehéz ellenőrizni.

KIVÉTELEK:

• Vitiligo vagy megoldódott gyermekkori asztma/atópia
• Hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazása
• Hormonpótlásra stabil hypothyreosis,
• A cukorbetegség stabil a jelenlegi kezelés mellett
• Pozitív Coombs-teszt az anamnézisben, de nincs bizonyíték hemolízisre
• Szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör

• Várhatóan nem ismétlődő állapotok külső trigger hiányában

  • Ismert hepatitis B-fertőzés (definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (HCV) (HCV ribonukleinsav [RNS] kimutatása)
  • Korábbi anti-CD47 terápia
  • Antikoagulánsok, például warfarin aktív alkalmazása. Kis molekulatömegű heparin és Xa faktor inhibitorok alkalmazása eseti alapon engedélyezett. Nem lesz korlátozás a napi 81 mg-nál kisebb aszpirinre