TTI-622 en TTI-621 in combinatie met pembrolizumab voor de behandeling van gerecidiveerd of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar

• Gedocumenteerd CD20+ rijp B-celneoplasma volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (Swerdlow et al., 2016) als een van de volgende:

  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom niet anders gespecificeerd (NOS) inclusief

    • Getransformeerd lymfoom
    • Richters transformatie
    • Kiemcentrum B-celtype
    • Geactiveerd B-celtype
  • Hooggradig B-cellymfoom (HGBCL), NNO
  • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom
  • Patiënten met "double-hit" of "triple-hit" diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) (technisch gezien als HGBCL, met herschikkingen van MYC en BCL2 en/of BCL6)
  • Folliculair lymfoom 3B
  • T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom
  • Grootcellig B-cellymfoom met IRF4-herschikking
  • Primaire cutane DLBCL, beentype
  • Epstein-Barr-virus (EBV) positief DLBCL, NOS
  • DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking
  • Intravasculair grootcellig B-cellymfoom
  • ALK-positief grootcellig B-cellymfoom
• Recidiverende, progressieve en/of refractaire ziekte (Cheson et al., 2007) na behandeling met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam (bijv. rituximab) in combinatie met chemotherapie

• Meetbare ziekte zoals hieronder gedefinieerd:

  • Fluorodeoxyglucose (FDG)-gretige lymfomen: meetbare ziekte met computertomografie (CT) (of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) scan met betrokkenheid van 2 of meer duidelijk afgebakende laesies/knopen met een lange as > 1,5 cm en korte as > 1,0 cm (of 1 duidelijk afgebakende laesie/knoop met een lange as > 2,0 cm en korte as >= 1,0 cm) EN FDG-positronemissietomografie (PET)-scan die positieve laesie(s) aantoont die compatibel zijn met CT (of MRI) gedefinieerde anatomische tumorlocaties
  • FDG-nonavide lymfomen: Meetbare ziekte met CT (of MRI) scan met betrokkenheid van 2 of meer duidelijk afgebakende laesies/knopen met een lange as > 1,5 cm en korte as > 1,0 cm of 1 duidelijk afgebakende laesie/knoop met een lange as > 2,0 cm en korte as >= 1,0 cm.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 0 of 1
• >= 4 weken na de laatste dosis anti-CD20 targeting-therapie
• >= 12 weken na chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie
• Verdwijning van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapie tot =< Graad 1 of baseline OPMERKING: Patiënten met =< Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Patiënten met endocriene gerelateerde bijwerkingen (AE's) Graad =< 2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking
• Als u tijdens de screening een behandeling met glucocorticoïden krijgt, moet de behandeling worden afgebouwd en worden toegediend met een maximum van 10 mg per dag in de laatste 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 500/mm^3; groeifactorondersteuning toegestaan ​​in geval van beenmergbetrokkenheid (verkregen =< 7 dagen voor registratie)
• Absoluut aantal lymfocyten >= 200/mm^3 (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang de protrombinetijd (PT) of PTT binnen therapeutisch bereik van beoogd gebruik van anticoagulantia (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij door de ziekte van Gilbert (direct bilirubine [bili] =< ULN) (verkregen =< 7 dagen voor registratie)
• Aspartaattransaminase (AST/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alaninetransaminase (ALT/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Berekende creatinineklaring >=30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (verkregen =< 7 dagen voor registratie)
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 3 dagen voor registratie, alleen voor personen in de vruchtbare leeftijd
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma en een van de conceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosis studiebehandeling
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie)
• Bereid om verplichte weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Primair centraal zenuwstelsel (CZS)-lymfoom of bekende CZS-betrokkenheid door lymfoom bij screening zoals bevestigd door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)/computertomografie (CT)-scan (hersenen) en, indien klinisch geïndiceerd, door lumbaalpunctie

• Bekende vroegere of huidige maligniteit anders dan inclusiediagnose, met uitzondering van:

  • Cervicaal carcinoom van stadium 1B of minder
  • Niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Niet-invasieve, oppervlakkige blaaskanker
  • Prostaatkanker met een actueel prostaatspecifiek antigeen (PSA)-niveau < 0,1 ng/ml
  • Elke geneesbare kanker met een volledige respons (CR) van > 2 jaar
• Voorafgaand aan registratie < 2 eerdere systemische antikankerbehandelingen inclusief onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen =< 4 weken of =< 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is
• Eerdere therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 weken voor registratie

• Bekende klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

  • Begin van onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
  • Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na ondertekening ICF
  • Congestief hartfalen (graad III of IV zoals geclassificeerd door de New York Heart Association en/of bekende afname ejectiefractie van < 45%)
• Chronische aanhoudende infectieziekten (behalve hepatitis B of hepatitis C) waarvoor behandeling nodig is (exclusief profylactische behandeling) op het moment van inschrijving of =< de voorgaande 2 weken
• Bevestigde geschiedenis of huidige auto-immuunziekte of andere ziekten die resulteren in permanente immunosuppressie of die permanente immunosuppressieve therapie of primaire immunodeficiëntiestoornis vereisen. Lage dosis steroïden (=< 10 mg prednison-equivalent per dag) is toegestaan
• Convulsies die therapie vereisen (zoals steroïden of anti-epileptica)
• Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) =< 100 dagen voorafgaand aan of een eerdere allogene HSCT of solide-orgaantransplantatie
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Blootstelling aan levend of levend verzwakt vaccin =< 4 weken voor registratie

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere personen
  • Verplegende personen
  • Personen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Patiënt heeft een aandoening waarbij, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het belang van de patiënt zou zijn (bijv. het welzijn in gevaar brengen) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • aanhoudende of actieve infectie

  • ongecontroleerde infectie waarvoor voortdurende antibiotica nodig zijn

    • symptomatisch congestief hartfalen
    • onstabiele angina pectoris
    • hartritmestoornissen
    • of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
    • bekende verslavingsstoornis
• Bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab
• Grote ingreep anders dan diagnostische ingreep =< 4 weken voor aanmelding
• Voorafgaande radiotherapie =< 2 weken voorafgaand aan registratie of die niet is hersteld van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig heeft en geen stralingspneumonitis heeft gehad. Let op: Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte
• Actieve auto-immuunziekte zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, systemische lupus erythematosus of vergelijkbare aandoeningen waarvoor systemische behandeling nodig is =< de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte/-syndroom die in het verleden moeilijk onder controle te krijgen was.

UITZONDERINGEN:

• Vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie
• Intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale injecties met steroïden
• Hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging,
• Diabetes stabiel met huidig ​​management
• Geschiedenis van positieve Coombs-test maar geen bewijs van hemolyse
• Psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is

• Condities die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is

  • Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (HCV) (gedefinieerd als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] wordt gedetecteerd)
  • Voorafgaande anti-CD47-therapie
  • Actief gebruik van antistollingsmiddelen zoals warfarine. Het gebruik van laagmoleculaire heparine en factor Xa-remmers is per geval toegestaan. Er zal geen beperking zijn voor dagelijkse aspirine < 81 mg per dag