TTI-622 und TTI-621 in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre

• Dokumentierte CD20+ reife B-Zell-Neoplasie gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (Swerdlow et al., 2016) als eine der folgenden:

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom nicht anders spezifiziert (NOS) einschließlich

    • Transformiertes Lymphom
    • Richters Verwandlung
    • Keimzentrum B-Zelltyp
    • Aktivierter B-Zelltyp
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL), NOS
  • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Patienten mit „Double-Hit“- oder „Triple-Hit“-diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) (technisch als HGBCL, mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen)
  • Follikuläres Lymphom 3B
  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Großes B-Zell-Lymphom mit IRF4-Umlagerung
  • Primär kutanes DLBCL, Beintyp
  • Epstein-Barr-Virus (EBV) positiv DLBCL, NOS
  • DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung
  • Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
  • ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
• Rezidivierende, fortschreitende und/oder refraktäre Erkrankung (Cheson et al., 2007) nach Behandlung mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab) in Kombination mit einer Chemotherapie

• Messbare Krankheit wie unten definiert:

  • Fluordeoxyglucose (FDG)-avid Lymphome: Messbare Erkrankung mit Computertomographie (CT) (oder Magnetresonanztomographie [MRT])-Scan mit Beteiligung von 2 oder mehr klar abgegrenzten Läsionen/Knoten mit einer langen Achse > 1,5 cm und einer kurzen Achse > 1,0 cm (oder 1 klar abgegrenzte Läsion/Knoten mit einer langen Achse > 2,0 cm und einer kurzen Achse >= 1,0 cm) UND FDG-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan, der positive Läsionen zeigt, die mit CT (oder MRI)-definierten anatomischen Tumorstellen kompatibel sind
  • FDG-nonavide Lymphome: Messbare Erkrankung mit CT (oder MRT)-Scan mit Beteiligung von 2 oder mehr klar abgegrenzten Läsionen/Knoten mit einer langen Achse > 1,5 cm und einer kurzen Achse > 1,0 cm oder 1 klar abgegrenzte Läsion/Knoten mit einer langen Achse > 2,0 cm und kurze Achse >= 1,0 cm.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• >= 4 Wochen nach der letzten Dosis der zielgerichteten Anti-CD20-Therapie
• >= 12 Wochen nach der T-Zell-Therapie mit dem chimären Antigenrezeptor (CAR).
• Abklingen aller Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Therapie auf =< Grad 1 oder Baseline HINWEIS: Patienten mit einer Neuropathie =< Grad 2 können geeignet sein. Patienten mit endokrin bedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) Grad =< 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können geeignet sein
• Wenn Sie beim Screening eine Glukokortikoidbehandlung erhalten, muss die Behandlung ausgeschlichen und in den letzten 14 Tagen vor der Registrierung mit einer Höchstdosis von 10 mg täglich verabreicht werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 500/mm^3; Wachstumsfaktorunterstützung erlaubt bei Knochenmarkbeteiligung (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• Absolute Lymphozytenzahl >= 200/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dL (erhalten =< 7 Tage vor Registrierung)
• International normalisiertes Verhältnis (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder PTT innerhalb liegt therapeutischer Anwendungsbereich von Antikoagulanzien (erhalten =< 7 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN), außer bei Gilbert-Krankheit (direktes Bilirubin [Bili] =< ULN) (erhalten =< 7 Tage vor Registrierung)
• Aspartat-Transaminase (AST/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Transaminase (ALT/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (erhalten = < 7 Tage vor Registrierung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance >=30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 3 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Männliche Teilnehmer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf die Spende von Sperma und einer der Empfängnismethoden zu verzichten
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die aufnehmende Institution zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereit, obligatorische Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Primäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder bekannte ZNS-Beteiligung durch Lymphom beim Screening, bestätigt durch Magnetresonanztomographie (MRT)/Computertomographie (CT) (Gehirn) und, falls klinisch angezeigt, durch Lumbalpunktion

• Bekannte frühere oder aktuelle Malignität außer der Einschlussdiagnose, mit Ausnahme von:

  • Zervixkarzinom im Stadium 1B oder darunter
  • Nicht-invasives Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Nicht-invasiver, oberflächlicher Blasenkrebs
  • Prostatakrebs mit einem aktuellen Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA) < 0,1 ng/ml
  • Jeder heilbare Krebs mit einem vollständigen Ansprechen (CR) von > 2 Jahren Dauer
• Erhaltene < 2 vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen = < 4 Wochen oder = < 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der Registrierung
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40). , CD137) = < 4 Wochen vor Anmeldung

• Bekannte klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

  • Beginn einer instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF)
  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der ICF
  • Herzinsuffizienz (Grad III oder IV gemäß Klassifizierung durch die New York Heart Association und/oder bekanntermaßen verringerte Ejektionsfraktion von < 45 %)
• Chronisch andauernde Infektionskrankheiten (außer Hepatitis B oder Hepatitis C), die zum Zeitpunkt der Einschreibung oder =< in den letzten 2 Wochen eine Behandlung (außer prophylaktische Behandlung) erfordern
• Bestätigte Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung oder andere Erkrankungen, die zu einer dauerhaften Immunsuppression führen oder eine dauerhafte immunsuppressive Therapie oder primäre Immunschwächekrankheit erfordern. Niedrig dosierte Steroide (= < 10 mg Prednisonäquivalent täglich) sind erlaubt
• Therapiebedürftige Anfallsleiden (z. B. Steroide oder Antiepileptika)
• Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) = < 100 Tage vor oder vor einer früheren allogenen HSCT oder Transplantation solider Organe
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Exposition gegenüber lebendem oder attenuiertem Lebendimpfstoff = < 4 Wochen vor der Registrierung

• Eines der folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Der Patient hat eine Erkrankung, bei der nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • laufende oder aktive Infektion

  • unkontrollierte Infektion, die eine kontinuierliche Antibiotikagabe erfordert

    • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
    • instabile Angina pectoris
    • Herzrythmusstörung
    • oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
    • bekannte Substanzmissbrauchsstörung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab
• Größere Operationen außer diagnostischen Operationen = < 4 Wochen vor der Registrierung
• Vorherige Strahlentherapie = < 2 Wochen vor der Registrierung oder wer sich nicht von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt hat, keine Kortikosteroide benötigt und keine Strahlenpneumonitis hatte. Hinweis: Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist ein einwöchiges Washout zulässig
• Aktive Autoimmunerkrankung wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, systemischer Lupus erythematodes oder ähnliche Erkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern = < die letzten 3 Monate oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung / eines Syndroms, das in der Vergangenheit schwer zu kontrollieren war.

AUSNAHMEN:

• Vitiligo oder abgeklungenes Asthma/Atopie im Kindesalter
• Intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen
• Hypothyreose stabil auf Hormonersatz,
• Diabetes stabil mit aktuellem Management
• Positiver Coombs-Test in der Vorgeschichte, aber kein Hinweis auf Hämolyse
• Psoriasis erfordert keine systemische Behandlung

• Es ist nicht zu erwarten, dass die Bedingungen ohne einen externen Auslöser erneut auftreten

  • Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (HCV) (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] wird nachgewiesen) Infektion
  • Vorherige Anti-CD47-Therapie
  • Aktiver Gebrauch von Antikoagulanzien wie Warfarin. Die Verwendung von niedermolekularem Heparin und Faktor-Xa-Hemmern wird von Fall zu Fall gestattet. Es wird keine Beschränkung für tägliches Aspirin < 81 mg täglich geben