TTI-622 e TTI-621 em combinação com pembrolizumabe para o tratamento de linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos

• Neoplasia de células B maduras CD20+ documentada de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Swerdlow et al., 2016) como uma das seguintes:

  • Linfoma difuso de grandes células B não especificado de outra forma (NOS), incluindo

    • linfoma transformado
    • transformação de richter
    • Tipo de célula B do centro germinativo
    • Tipo de célula B ativada
  • Linfoma de células B de alto grau (HGBCL), NOS
  • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico)
  • Pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) "double-hit" ou "triple-hit" (tecnicamente como HGBCL, com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6)
  • Linfoma folicular 3B
  • Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos
  • Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4
  • DLBCL cutâneo primário, tipo perna
  • Vírus Epstein-Barr (EBV) DLBCL positivo, NOS
  • DLBCL associado à inflamação crônica
  • Linfoma intravascular de grandes células B
  • Linfoma de grandes células B ALK positivo
• Doença recidivante, progressiva e/ou refratária (Cheson et al., 2007) após tratamento com um anticorpo monoclonal anti-CD20 (por exemplo, rituximabe) em combinação com quimioterapia

• Doença mensurável conforme definido abaixo:

  • Linfomas ávidos por fluorodesoxiglicose (FDG): doença mensurável com tomografia computadorizada (TC) (ou ressonância magnética [RM]) com envolvimento de 2 ou mais lesões/nódulos claramente demarcados com um eixo longo > 1,5 cm e eixo curto > 1,0 cm (ou 1 lesão/nó claramente demarcado com eixo longo > 2,0 cm e eixo curto >= 1,0 cm) E tomografia por emissão de pósitrons (PET) FDG que demonstre lesão(ões) positiva(s) compatível(is) com locais de tumores anatômicos definidos por TC (ou RM)
  • Linfomas FDG-nonávidos: Doença mensurável com tomografia computadorizada (ou ressonância magnética) com envolvimento de 2 ou mais lesões/nódulos claramente demarcados com eixo longo > 1,5 cm e eixo curto > 1,0 cm ou 1 lesão/nó claramente demarcado com eixo longo > 2,0 cm e eixo curto >= 1,0 cm.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• >= 4 semanas desde a última dose da terapia de direcionamento anti-CD20
• >= 12 semanas após a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR)
• Resolução de todos os eventos adversos devido à terapia anterior para =< Grau 1 ou linha de base OBSERVAÇÃO: Pacientes com neuropatia =< Grau 2 podem ser elegíveis. Pacientes com eventos adversos (EAs) relacionados ao sistema endócrino Grau = < 2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis
• Se estiver recebendo tratamento com glicocorticóide na triagem, o tratamento deve ser reduzido gradualmente e administrado com um máximo de 10 mg por dia nos últimos 14 dias antes do registro
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 500/mm^3; suporte de fator de crescimento permitido em caso de envolvimento da medula óssea (obtido =< 7 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de linfócitos >= 200/mm^3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante enquanto o tempo de protrombina (PT) ou PTT estiver dentro faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto devido à doença de Gilbert (bilirrubina direta [bili] =< LSN) (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Aspartato transaminase (AST/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina transaminase (ALT/transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN (obtido =< 7 dias antes do registro)
• Depuração de creatinina calculada >=30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (obtida =< 7 dias antes do registro)
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Teste de gravidez negativo feito =< 3 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar
• Mulheres grávidas devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Participantes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em abster-se de doar esperma e um dos métodos de concepção durante o tratamento e por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposto a fornecer amostras obrigatórias de tecido e sangue para fins de pesquisa correlativa

Critério de exclusão:

• Linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento conhecido do SNC por linfoma na triagem, conforme confirmado por ressonância magnética (RM)/tomografia computadorizada (TC) (cérebro) e, se clinicamente indicado, por punção lombar

• Malignidade anterior ou atual conhecida além do diagnóstico de inclusão, exceto para:

  • Carcinoma cervical de estágio 1B ou menos
  • Carcinoma basocelular ou espinocelular não invasivo
  • Câncer de bexiga superficial não invasivo
  • Câncer de próstata com nível atual de antígeno específico da próstata (PSA) < 0,1 ng/mL
  • Qualquer câncer curável com uma resposta completa (CR) de duração > 2 anos
• Recebeu < 2 terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação =< 4 semanas ou =< 5 meias-vidas, o que for menor, antes do registro
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 semanas antes do registro

• Doença cardíaca clinicamente significativa conhecida, incluindo:

  • Início de angina de peito instável dentro de 6 meses após a assinatura do termo de consentimento informado (TCLE)
  • Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses após a assinatura do ICF
  • Insuficiência cardíaca congestiva (grau III ou IV, conforme classificado pela New York Heart Association e/ou diminuição conhecida da fração de ejeção < 45%)
• Doenças infecciosas crônicas em curso (exceto hepatite B ou hepatite C) que requerem tratamento (excluindo tratamento profilático) no momento da inscrição ou =< nas 2 semanas anteriores
• História confirmada ou doença autoimune atual ou outras doenças que resultam em imunossupressão permanente ou requerem terapia imunossupressora permanente ou distúrbio de imunodeficiência primária. Esteroides em baixa dose (=< 10 mg diários de equivalente prednisona) são permitidos
• Distúrbio convulsivo que requer terapia (como esteroides ou antiepilépticos)
• Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) = < 100 dias antes ou qualquer HSCT alogênico anterior ou transplante de órgão sólido
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Exposto a vacina viva ou viva atenuada = < 4 semanas antes do registro

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• O paciente tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do paciente (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • infecção contínua ou ativa

  • infecção descontrolada que requer antibióticos contínuos

    • insuficiência cardíaca congestiva sintomática
    • angina de peito instável
    • Arritmia cardíaca
    • ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
    • transtorno de abuso de substâncias conhecido
• Hipersensibilidade conhecida ao pembrolizumabe
• Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica = < 4 semanas antes do registro
• Radioterapia prévia = < 2 semanas antes do registro ou que não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não requer corticosteroides e não teve pneumonite por radiação. Nota: Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC
• Doença autoimune ativa, como doença de Crohn, artrite reumatóide, doença de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico ou condições semelhantes que requerem tratamento sistêmico =< nos últimos 3 meses ou história documentada de doença/síndrome autoimune clinicamente grave difícil de controlar no passado.

EXCEÇÕES:

• Vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida
• Uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides
• Hipotireoidismo estável na reposição hormonal,
• Diabetes estável com o tratamento atual
• História de teste de Coombs positivo, mas sem evidência de hemólise
• Psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico

• Condições que não se espera que ocorram na ausência de um gatilho externo

  • Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) (definida como ácido ribonucleico [RNA] do HCV detectado)
  • Terapia anti-CD47 anterior
  • Uso ativo de anticoagulantes como varfarina. O uso de heparina de baixo peso molecular e inibidores do fator Xa será permitido caso a caso. Não haverá restrição para aspirina diária < 81mg diariamente