TTI-622 och TTI-621 i kombination med Pembrolizumab för behandling av återfallande eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år

• Dokumenterad CD20+ mogen B-cellsneoplasm enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering (Swerdlow et al., 2016) som en av följande:

  • Diffust storcelligt B-cellslymfom ej annat specificerat (NOS) inklusive

    • Transformerat lymfom
    • Richters förvandling
    • Germinal center B-cell typ
    • Aktiverad B-cellstyp
  • Höggradigt B-cellslymfom (HGBCL), NOS
  • Primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom
  • Patienter med "dubbelträff" eller "trippelträff" diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) (tekniskt som HGBCL, med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang)
  • Follikulärt lymfom 3B
  • T-cell/histiocyt-rikt stort B-cellslymfom
  • Stort B-cellslymfom med IRF4 omarrangemang
  • Primär kutan DLBCL, bentyp
  • Epstein-Barr-virus (EBV) positiv DLBCL, NOS
  • DLBCL associerad med kronisk inflammation
  • Intravaskulärt stort B-cellslymfom
  • ALK-positivt stort B-cellslymfom
• Återfallande, progressiv och/eller refraktär sjukdom (Cheson et al., 2007) efter behandling med en anti-CD20 monoklonal antikropp (t.ex. rituximab) i kombination med kemoterapi

• Mätbar sjukdom enligt definitionen nedan:

  • Fluorodeoxiglukos (FDG)-avid lymfom: Mätbar sjukdom med datortomografi (CT) (eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) med involvering av 2 eller mer tydligt avgränsade lesioner/noder med en lång axel > 1,5 cm och kort axel > 1,0 cm (eller 1 tydligt avgränsad lesion/nod med en lång axel > 2,0 cm och kort axel >= 1,0 cm) OCH FDG positronemissionstomografi (PET) skanning som visar positiv(a) lesion(er) kompatibla med CT (eller MRI) definierade anatomiska tumörställen
  • FDG-nonavida lymfom: Mätbar sjukdom med CT (eller MRI)-skanning med involvering av 2 eller fler tydligt avgränsade lesioner/noder med en lång axel > 1,5 cm och kort axel > 1,0 cm eller 1 tydligt avgränsad lesion/nod med en lång axel > 2,0 cm och kortaxel >= 1,0 cm.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1
• >= 4 veckor från sista dosen av anti-CD20-målterapi
• >= 12 veckor efter chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi
• Upplösning av alla biverkningar på grund av tidigare terapi till =< Grad 1 eller baslinje OBS! Patienter med =< Grad 2 neuropati kan vara berättigade. Patienter med endokrina relaterade biverkningar (AE) Grad =< 2 som kräver behandling eller hormonersättning kan vara berättigade
• Om man får glukokortikoidbehandling vid screening, måste behandlingen trappas ned och administreras med maximalt 10 mg dagligen under de senaste 14 dagarna före registrering
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 500/mm^3; tillväxtfaktorstöd tillåtet vid benmärgspåverkan (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Absolut antal lymfocyter >= 200/mm^3 (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 75 000/mm^3 (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT)/aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × övre normalgräns (ULN) om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som protrombintiden (PT) eller PTT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia (erhållen =< 7 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts sjukdom (direkt bilirubin [bili] =< ULN) (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Aspartattransaminas (AST/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alanintransaminas (ALT/serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (erhållen =< 7 dagar före registrering)
• Beräknat kreatininclearance >=30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (erhållen =< 7 dagar före registrering)
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Negativt graviditetstest utfört =< 3 dagar före registrering, endast för fertila personer
• Kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och i 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Manliga deltagare med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att avstå från att donera spermier och en av befruktningsmetoderna under behandlingen och i 120 dagar efter den sista dosstudiebehandlingen
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
• Villig att tillhandahålla obligatoriska vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Primärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS) eller känd CNS-inblandning av lymfom vid screening som bekräftats av magnetisk resonanstomografi (MRT)/datortomografi (CT) (hjärna) och, om kliniskt indicerat, genom lumbalpunktion

• Känd tidigare eller aktuell malignitet förutom inklusionsdiagnos, med undantag för:

  • Livmoderhalscancer av stadium 1B eller mindre
  • Icke-invasiv basalcells- eller skivepitelhudkarcinom
  • Icke-invasiv, ytlig blåscancer
  • Prostatacancer med en aktuell prostataspecifik antigennivå (PSA) < 0,1 ng/ml
  • All botbar cancer med ett fullständigt svar (CR) av > 2 års varaktighet
• Fick < 2 tidigare systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel =< 4 veckor eller =< 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före registrering
• Fick tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40) , CD137) =< 4 veckor före registrering

• Känd kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive:

  • Debut av instabil angina pectoris inom 6 månader efter undertecknandet av informerat samtycke (ICF)
  • Akut hjärtinfarkt inom 6 månader efter signering av ICF
  • Kongestiv hjärtsvikt (grad III eller IV klassificerad av New York Heart Association och/eller känd minskning av ejektionsfraktionen på < 45 %)
• Kroniska pågående infektionssjukdomar (förutom hepatit B eller hepatit C) som kräver behandling (exklusive profylaktisk behandling) vid tidpunkten för inskrivningen eller =< de föregående 2 veckorna
• Bekräftad historia eller aktuell autoimmun sjukdom eller andra sjukdomar som resulterar i permanent immunsuppression eller som kräver permanent immunsuppressiv terapi eller primär immunbriststörning. Lågdossteroider (=< 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) är tillåtna
• Anfallsstörning som kräver behandling (som steroider eller antiepileptika)
• Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) =< 100 dagar före eller någon tidigare allogen HSCT eller solid organtransplantation
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Exponerad för levande eller levande försvagat vaccin =< 4 veckor före registrering

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda under utveckling är okända:

  • Gravida personer
  • Vårdande personer
  • Personer i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
• Patienten har något tillstånd för vilket, enligt utredarens åsikt, deltagande inte skulle vara i patientens bästa (t.ex. äventyra välbefinnandet) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • pågående eller aktiv infektion

  • okontrollerad infektion som kräver pågående antibiotika

    • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
    • instabil angina pectoris
    • hjärtarytmi
    • eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
    • känd missbrukssjukdom
• Känd överkänslighet mot pembrolizumab
• Annan större operation än diagnostisk operation =< 4 veckor före registrering
• Tidigare strålbehandling =< 2 veckor före registrering eller som inte har återhämtat sig från alla strålrelaterade toxiciteter, inte behöver kortikosteroider och inte har haft strålningspneumonit. Obs: En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom
• Aktiv autoimmun sjukdom såsom Crohns sjukdom, reumatoid artrit, Sjögrens sjukdom, systemisk lupus erythematosus eller liknande tillstånd som kräver systemisk behandling =< de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt svår autoimmun sjukdom/syndrom som är svår att kontrollera tidigare.

UNDANTAG:

• Vitiligo eller löst astma/atopi hos barn
• Intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner
• Hypotyreos stabil vid hormonersättning,
• Diabetes stabil med nuvarande hantering
• Historik med positivt Coombs-test men inga tecken på hemolys
• Psoriasis som inte kräver systemisk behandling

• Tillstånd förväntas inte återkomma i frånvaro av en extern trigger

  • Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C virus (HCV) (definierat som HCV ribonukleinsyra [RNA] detekteras) infektion
  • Tidigare anti-CD47-behandling
  • Aktiv användning av antikoagulantia som warfarin. Användning av lågmolekylära heparin- och faktor Xa-hämmare kommer att tillåtas från fall till fall. Det kommer inte att finnas någon begränsning för daglig acetylsalicylsyra < 81 mg dagligen