TTI-622 和 TTI-621 联合派姆单抗治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 年龄 >= 18 岁

• 根据世界卫生组织 (WHO) 分类（Swerdlow 等人，2016 年）将 CD20+ 成熟 B 细胞肿瘤记录为以下之一：

  • 未特指的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (NOS)，包括

    • 转化淋巴瘤
    • 里希特的转变
    • 生发中心 B 细胞类型
    • 激活的 B 细胞类型
  • 高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL)，NOS
  • 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤
  • “双重打击”或“三次打击”弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者（技术上称为 HGBCL，具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排）
  • 滤泡性淋巴瘤 3B
  • 富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤
  • 伴 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤
  • 原发性皮肤 DLBCL，腿型
  • EB 病毒 (EBV) 阳性 DLBCL、NOS
  • 与慢性炎症相关的 DLBCL
  • 血管内大B细胞淋巴瘤
  • ALK阳性大B细胞淋巴瘤
• 抗 CD20 单克隆抗体（例如利妥昔单抗）联合化疗治疗后的复发、进行性和/或难治性疾病（Cheson 等人，2007 年）

• 定义如下的可测量疾病：

  • 氟脱氧葡萄糖 (FDG)-avid 淋巴瘤：使用计算机断层扫描 (CT)（或磁共振成像 [MRI]）扫描可测量的疾病，涉及 2 个或更多个长轴 > 1.5 cm 和短轴 > 1.0 cm 且界限清楚的病灶/淋巴结（或 1 个边界清楚的病灶/淋巴结，长轴 > 2.0 cm 和短轴 >= 1.0 cm）和 FDG 正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示与 CT（或 MRI）定义的解剖肿瘤部位相符的阳性病灶
  • FDG-非亲和性淋巴瘤：CT（或 MRI）扫描可测量的疾病，涉及 2 个或更多长轴 > 1.5 cm 和短轴 > 1.0 cm 或 1 个界限清楚的长轴 > 2.0 厘米和短轴 >= 1.0 厘米。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
• >= 最后一次抗 CD20 靶向治疗后 4 周
• >= 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗后 12 周
• 由于之前的治疗导致所有不良事件的解决 =< 1 级或基线注意：=< 2 级神经病变的患者可能符合条件。 内分泌相关不良事件 (AE) 级别 =< 2 需要治疗或激素替代的患者可能符合条件
• 如果在筛选时接受糖皮质激素治疗，则治疗必须逐渐减少，并且在注册前的最后 14 天内每天最多服用 10 毫克
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 500/mm^3；在骨髓受累的情况下允许生长因子支持（在注册前 =< 7 天获得）
• 绝对淋巴细胞计数 >= 200/mm^3（在注册前 =< 7 天获得）
• 血小板计数 >= 75,000/mm^3（在注册前 =< 7 天获得）
• 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（在注册前 =< 7 天获得）
• 国际标准化比率 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT)/活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 × 正常上限 (ULN)，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要凝血酶原时间 (PT) 或 PTT 在抗凝剂预期用途的治疗范围（在注册前 =< 7 天获得）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非是由于吉尔伯特病（直接胆红素 [bili] =< ULN）（在注册前 =< 7 天获得）
• 天冬氨酸转氨酶（AST/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶（ALT/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN（在注册前 =< 7 天获得）
• 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >=30 mL/min（在注册前 =< 7 天获得）
• 提供知情的书面同意
• 妊娠试验阴性 =< 注册前 3 天，仅适用于有生育能力的人
• 育龄女性必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 120 天内使用高效避孕方法
• 有育龄女性伴侣的男性参与者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗后的 120 天内不捐献精子和其中一种受孕方法
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 愿意为相关研究目的提供强制性组织和血液样本

排除标准：

• 原发性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤或筛查时已知淋巴瘤累及中枢神经系统，经核磁共振成像 (MRI)/计算机断层扫描 (CT) 扫描（大脑）确认，如果有临床指征，可通过腰椎穿刺确认

• 除了包含诊断之外的已知过去或当前的恶性肿瘤，除了：

  • 1B 期或以下的宫颈癌
  • 非浸润性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌
  • 非浸润性浅表性膀胱癌
  • 当前前列腺特异性抗原 (PSA) 水平 < 0.1 ng/mL 的前列腺癌
  • 任何具有 > 2 年完全缓解 (CR) 持续时间的可治愈癌症
• 注册前接受过 < 2 次全身性抗癌治疗，包括研究药物 =< 4 周或 =< 5 个半衰期，以较短者为准
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX-40）的药物的治疗, CD137) =< 注册前 4 周

• 已知有临床意义的心脏病，包括：

  • 签署知情同意书 (ICF) 后 6 个月内出现不稳定型心绞痛
  • 签署ICF后6个月内发生急性心肌梗死
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类的 III 级或 IV 级和/或已知射血分数降低 < 45%）
• 入组时或=<前2周需要治疗（不包括预防性治疗）的慢性进行性传染病（乙型肝炎或丙型肝炎除外）
• 已确认的病史或当前自身免疫性疾病或其他导致永久性免疫抑制或需要永久性免疫抑制治疗或原发性免疫缺陷病的疾病。 允许使用低剂量类固醇（=< 每天 10 毫克泼尼松当量）
• 需要治疗的癫痫症（如类固醇或抗癫痫药）
• 自体造血干细胞移植 (HSCT) =< 100 天前或任何先前的同种异体 HSCT 或实体器官移植
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
• 接触过活疫苗或减毒活疫苗 =< 注册前 4 周

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 孕妇
  • 护理人员
  • 不愿采取适当避孕措施的有生育能力的人
• 患者有任何情况，研究者认为参与不会符合患者的最大利益（例如，损害健康）或可能阻止、限制或混淆协议规定的评估
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染

  • 无法控制的感染需要持续使用抗生素

    • 症状性充血性心力衰竭
    • 不稳定型心绞痛
    • 心律失常
    • 或会限制遵守学习要求的精神疾病/社交情况
    • 已知物质滥用障碍
• 已知对派姆单抗过敏
• 诊断性手术以外的大手术 =< 注册前 4 周
• 既往放射治疗 =< 注册前 2 周或尚未从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎。 注意：对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（=< 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除
• 活动性自身免疫性疾病，例如克罗恩氏病、类风湿性关节炎、舍格伦氏病、系统性红斑狼疮或需要全身治疗的类似病症 =< 过去 3 个月或过去难以控制的临床严重自身免疫性疾病/综合征的记录病史。

例外情况：

• 白癜风或解决儿童哮喘/特应性
• 间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射
• 甲状腺功能减退症在激素替代治疗后稳定，
• 当前管理下糖尿病稳定
• Coombs 试验阳性但无溶血证据
• 牛皮癣不需要全身治疗

• 在没有外部触发的情况下预计不会发生的情况

  • 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒 (HCV)（定义为检测到 HCV 核糖核酸 [RNA]）感染
  • 既往抗 CD47 治疗
  • 积极使用华法林等抗凝剂。 根据具体情况允许使用低分子量肝素和 Xa 因子抑制剂。 每日阿司匹林 < 81mg 没有限制