TTI-622 og TTI-621 i kombination med Pembrolizumab til behandling af recidiverende eller refraktært diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år

• Dokumenteret CD20+ moden B-celle neoplasma i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering (Swerdlow et al., 2016) som en af ​​følgende:

  • Diffust storcellet B-celle lymfom ikke andet specificeret (NOS) inklusive

    • Transformeret lymfom
    • Richters forvandling
    • Germinal center B-celle type
    • Aktiveret B-celle type
  • Højgradigt B-celle lymfom (HGBCL), NOS
  • Primært mediastinalt (thymus) stort B-celle lymfom
  • Patienter med "dobbelt-hit" eller "triple-hit" diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) (teknisk som HGBCL, med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer)
  • Follikulært lymfom 3B
  • T-celle/histiocyt-rigt stort B-celle lymfom
  • Stort B-celle lymfom med IRF4 omlejring
  • Primær kutan DLBCL, bentype
  • Epstein-Barr virus (EBV) positiv DLBCL, NOS
  • DLBCL forbundet med kronisk inflammation
  • Intravaskulært storcellet B-celle lymfom
  • ALK-positivt stort B-celle lymfom
• Tilbagefaldende, progressiv og/eller refraktær sygdom (Cheson et al., 2007) efter behandling med et anti-CD20 monoklonalt antistof (f.eks. rituximab) i kombination med kemoterapi

• Målbar sygdom som defineret nedenfor:

  • Fluorodeoxyglucose (FDG)-ivrige lymfomer: Målbar sygdom med computertomografi (CT) (eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) scanning med involvering af 2 eller flere klart afgrænsede læsioner/knuder med en lang akse > 1,5 cm og kort akse > 1,0 cm (eller 1 tydeligt afgrænset læsion/knude med en lang akse > 2,0 cm og kort akse >= 1,0 cm) OG FDG positronemissionstomografi (PET) scanning, der viser positiv(e) læsion(er) kompatibel med CT (eller MRI) definerede anatomiske tumorsteder
  • FDG-nonavid lymfomer: Målbar sygdom med CT (eller MR) scanning med involvering af 2 eller flere tydeligt afgrænsede læsioner/knuder med en lang akse > 1,5 cm og kort akse > 1,0 cm eller 1 tydeligt afgrænset læsion/knude med en lang akse > 2,0 cm og kort akse >= 1,0 cm.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 eller 1
• >= 4 uger fra sidste dosis af anti-CD20 målrettet behandling
• >= 12 uger efter kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi
• Resolution af alle uønskede hændelser på grund af tidligere behandling til =< Grade 1 eller baseline BEMÆRK: Patienter med =< Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Patienter med endokrine-relaterede bivirkninger (AE'er) Grad =< 2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være kvalificerede
• Hvis man får glukokortikoidbehandling ved screening, skal behandlingen nedtrappes og administreres med maksimalt 10 mg dagligt i de sidste 14 dage før registrering.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 500/mm^3; vækstfaktorstøtte tilladt i tilfælde af involvering af knoglemarv (opnået =< 7 dage før registrering)
• Absolut lymfocyttal >= 200/mm^3 (opnået =< 7 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 75.000/mm^3 (opnået =< 7 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (opnået =< 7 dage før registrering)
• International normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe protrombintiden (PT) eller PTT er inden for terapeutisk rækkevidde af påtænkt anvendelse af antikoagulantia (opnået =< 7 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts sygdom (direkte bilirubin [bili] =< ULN) (opnået =< 7 dage før registrering)
• Aspartattransaminase (AST/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alanintransaminase (ALT/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (opnået =< 7 dage før registrering)
• Beregnet kreatininclearance >=30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (opnået =< 7 dage før registrering)
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Negativ graviditetstest udført =< 3 dage før registrering, kun for personer i den fødedygtige alder
• Kvinde i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at afstå fra at donere sæd og en af ​​undfangelsesmetoderne under behandlingen og i 120 dage efter sidste dosis undersøgelsesbehandling
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Villig til at give obligatoriske vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Primært centralnervesystem (CNS) lymfom eller kendt CNS-involvering af lymfom ved screening som bekræftet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)/computertomografi (CT) scanning (hjerne) og, hvis det er klinisk indiceret, ved lumbalpunktur

• Kendt tidligere eller nuværende malignitet bortset fra inklusionsdiagnose, bortset fra:

  • Cervikal carcinom af trin 1B eller mindre
  • Ikke-invasivt basalcelle- eller planocellulært hudkarcinom
  • Ikke-invasiv, overfladisk blærekræft
  • Prostatacancer med et aktuelt prostataspecifikt antigen (PSA) niveau < 0,1 ng/ml
  • Enhver helbredelig cancer med en fuldstændig respons (CR) af > 2 års varighed
• Modtaget < 2 tidligere systemisk anti-cancerbehandling inklusive forsøgsmidler =< 4 uger eller =< 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før registrering
• Modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 uger før registrering

• Kendt klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

  • Begyndelse af ustabil angina pectoris inden for 6 måneder efter underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF)
  • Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter underskrivelse af ICF
  • Kongestiv hjertesvigt (grad III eller IV klassificeret af New York Heart Association og/eller kendt reduktion af ejektionsfraktion på < 45 %)
• Kroniske igangværende infektionssygdomme (undtagen hepatitis B eller hepatitis C), der kræver behandling (eksklusive profylaktisk behandling) på tidspunktet for indskrivning eller =< de foregående 2 uger
• Bekræftet anamnese eller aktuel autoimmun sygdom eller andre sygdomme, der resulterer i permanent immunsuppression eller kræver permanent immunsuppressiv behandling eller primær immundefektsygdom. Lavdosis steroider (=< 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) er tilladt
• Anfaldslidelse, der kræver behandling (såsom steroider eller antiepileptika)
• Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) =< 100 dage før eller enhver tidligere allogen HSCT eller solid organtransplantation
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
• Udsat for levende eller levende svækket vaccine =< 4 uger før registrering

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravide personer
  • Sygeplejersker
  • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Patienten har en tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i patientens bedste interesse (f.eks. kompromittere velvære), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • igangværende eller aktiv infektion

  • ukontrolleret infektion, der kræver vedvarende antibiotika

    • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
    • ustabil angina pectoris
    • hjertearytmi
    • eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
    • kendt stofmisbrugslidelse
• Kendt overfølsomhed over for pembrolizumab
• Anden større operation end diagnostisk operation =< 4 uger før registrering
• Forudgående strålebehandling =< 2 uger før registrering eller som ikke er kommet sig over alle strålerelaterede toksiciteter, ikke har behov for kortikosteroider og ikke har haft strålingspneumonitis. Bemærk: En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom
• Aktiv autoimmun sygdom såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, Sjogrens sygdom, systemisk lupus erythematosus eller lignende tilstande, der kræver systemisk behandling =< de seneste 3 måneder eller en dokumenteret historie med klinisk svær autoimmun sygdom/syndrom, der tidligere har været svær at kontrollere.

UNDTAGELSER:

• Vitiligo eller løst astma/atopi hos børn
• Intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner
• Hypothyroidisme stabil ved hormonudskiftning,
• Diabetes stabil med nuværende behandling
• Anamnese med positiv Coombs-test, men ingen tegn på hæmolyse
• Psoriasis kræver ikke systemisk behandling

• Tilstande forventes ikke at gentage sig i fravær af en ekstern trigger

  • Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktivt hepatitis C virus (HCV) (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] er påvist) infektion
  • Forudgående anti-CD47-behandling
  • Aktiv brug af antikoagulant som warfarin. Brug af lavmolekylære heparin- og faktor Xa-hæmmere vil være tilladt fra sag til sag. Der vil ikke være nogen begrænsning for daglig aspirin < 81 mg dagligt