再発または難治性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の治療のためのペムブロリズマブと組み合わせた TTI-622 および TTI-621

包含基準:

• 年齢 >= 18 歳

• 世界保健機関 (WHO) の分類 (Swerdlow et al., 2016) に従って、次のいずれかとして CD20+ 成熟 B 細胞腫瘍が記録されています。

  • 他に特定されないびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（NOS）

    • 形質転換リンパ腫
    • リヒターの変身
    • 胚中心B細胞型
    • 活性化B細胞型
  • 高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）、NOS
  • 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫
  • 「ダブルヒット」または「トリプルヒット」のびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL) (技術的には HGBCL、MYC および BCL2 および/または BCL6 再構成を伴う) の患者
  • 濾胞性リンパ腫 3B
  • T細胞/組織球が豊富な大細胞型B細胞リンパ腫
  • IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫
  • 原発性皮膚DLBCL、脚型
  • エプスタイン・バーウイルス（EBV）陽性のDLBCL、NOS
  • 慢性炎症に関連するDLBCL
  • 血管内大細胞型B細胞リンパ腫
  • ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫
• -抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブなど）と化学療法の併用による治療後の再発、進行性および/または難治性疾患（Cheson et al。、2007）

• 以下に定義される測定可能な疾患：

  • Fluorodeoxyglucose (FDG)-avid リンパ腫: コンピュータ断層撮影法 (CT) (または磁気共鳴画像法 [MRI]) スキャンで測定可能な疾患で、長軸が 1.5 cm を超え、短軸が 1.0 cm を超える 2 つ以上の明確に区別された病変/結節が関与している(または長軸 > 2.0 cm および短軸 >= 1.0 cm の 1 つの明確に区別された病変/結節) および CT (または MRI) で定義された解剖学的腫瘍部位に適合する陽性病変を示す FDG 陽電子放出断層撮影 (PET) スキャン
  • FDG-nonavid リンパ腫: CT (または MRI) スキャンで測定可能な疾患で、長軸が 1.5 cm を超え、短軸が 1.0 cm を超える、明確に境界が定められた病変/節が 2 つ以上、または長軸が> 1.0 cm を超える明確に境界が区切られた病変/節が 1 つ含まれる2.0 cm および短軸 >= 1.0 cm。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 または 1
• >= 抗 CD20 ターゲティング療法の最後の投与から 4 週間
• >= キメラ抗原受容体 (CAR) T 細胞療法の 12 週間後
• =<グレード1またはベースラインへの以前の治療によるすべての有害事象の解決注：=<グレード2の神経障害を有する患者は適格である可能性があります。 -内分泌関連の有害事象（AE）の患者 グレード=<2 治療またはホルモン補充が必要な場合があります 対象となる場合があります
• -スクリーニングでグルココルチコイド治療を受けている場合、治療は漸減し、登録前の過去14日間で毎日最大10 mgを投与する必要があります
• -絶対好中球数（ANC）>= 500/mm^3; -骨髄の関与の場合に許可される成長因子サポート（取得= <登録の7日前）
• 絶対リンパ球数 >= 200/mm^3 (取得 =< 登録の 7 日前)
• 血小板数 >= 75,000/mm^3 (取得 =< 登録の 7 日前)
• ヘモグロビン >= 8.0 g/dL (取得 =< 登録の 7 日前)
• -国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）/活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）= <1.5×正常の上限（ULN） プロトロンビン時間（PT）またはPTTが範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合抗凝固薬の使用目的の治療範囲 (取得 = < 登録の 7 日前)
• -総ビリルビン=<1.5 x正常の上限（ULN）、ギルバート病による場合を除く（直接ビリルビン[ビリ] =<ULN）（取得= <登録の7日前）
• -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST /血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT /血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x ULN（取得= <登録の7日前）
• -Cockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス> = 30 mL /分（取得= <登録の7日前）
• 書面によるインフォームド コンセントを提供する
• 陰性の妊娠検査が行われた=登録の3日前まで、出産の可能性がある人のみ
• -出産中の女性は、治療中および研究治療の最後の投与後120日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります
• -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性参加者は、精子の提供を控えることに同意する必要があります 治療中および最後の投与試験治療後120日間の受胎方法の1つ
• -フォローアップのために登録機関に戻ることをいとわない（研究の積極的なモニタリング段階中）
• -相関研究目的で必須の組織および血液サンプルを提供する意思がある

除外基準:

• -原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫またはスクリーニング時のリンパ腫による既知のCNS関与 磁気共鳴画像法（MRI）/コンピューター断層撮影（CT）スキャン（脳）によって確認され、臨床的に示されている場合は腰椎穿刺

• -包含診断以外の既知の過去または現在の悪性腫瘍：

  • ステージ1B以下の子宮頸がん
  • 非浸潤性基底細胞または扁平上皮皮膚がん
  • 非浸潤性の表在性膀胱がん
  • -現在の前立腺特異抗原（PSA）レベルが0.1 ng / mL未満の前立腺がん
  • -完全奏効（CR）が2年を超える治癒可能な癌
• -治験薬を含む2回未満の以前の全身抗がん療法を受けた= <4週間または= <5半減期のいずれか短い方、登録前
• -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：CTLA-4、OX-40 、CD137) =< 登録の 4 週間前

• -以下を含む既知の臨床的に重要な心疾患：

  • -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名してから6か月以内の不安定狭心症の発症
  • -ICFに署名してから6か月以内の急性心筋梗塞
  • うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会によって分類されたグレードIIIまたはIV、および/または既知の駆出率が45％未満の減少）
• -慢性進行中の感染症（B型肝炎またはC型肝炎を除く）登録時に治療（予防治療を除く）を必要とする、または= <過去2週間
• -確認された病歴または現在の自己免疫疾患またはその他の疾患が永続的な免疫抑制をもたらすか、永続的な免疫抑制療法または原発性免疫不全障害を必要とします。 低用量のステロイド (= < プレドニゾンと同等の毎日 10 mg) は許可されます
• 治療が必要な発作性疾患（ステロイドや抗てんかん薬など）
• -自家造血幹細胞移植（HSCT）= <100日前または以前の同種HSCTまたは固形臓器移植
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染
• 生ワクチンまたは弱毒生ワクチンに曝露 = < 登録の 4 週間前

• この研究には、発生中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性および催奇形性の影響が不明な治験薬が含まれているため、以下のいずれか:

  • 妊婦
  • 介護者
  • 適切な避妊法を採用したくない出産の可能性のある人
• -患者は、治験責任医師の意見では、参加が患者の最善の利益にならない（例えば、健康を損なう）、またはプロトコルで指定された評価を妨げ、制限、または混乱させる可能性のある状態を持っています
• -併存する全身性疾患または他の重度の併発疾患であり、調査官の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にするか、処方されたレジメンの安全性と毒性の適切な評価を著しく妨げます

• 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

  • 進行中または活動中の感染

  • 継続的な抗生物質を必要とする制御されていない感染症

    • 症候性うっ血性心不全
    • 不安定狭心症
    • 心不整脈
    • または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
    • 既知の薬物乱用障害
• -ペムブロリズマブに対する既知の過敏症
• 診断手術以外の大手術=<登録の4週間前
• -以前の放射線療法=登録の2週間前、または放射線関連のすべての毒性から回復していない人、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺臓炎を患っていない人。 注: 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法 (= < 2 週間の放射線療法) では、1 週間のウォッシュアウトが許可されています。
• -クローン病、関節リウマチ、シェーグレン病、全身性エリテマトーデスなどの活動性自己免疫疾患、または全身治療を必要とする同様の状態=<過去3か月または臨床的に重度の自己免疫疾患/過去の制御が困難な症候群の記録された病歴。

例外:

• 白斑または解決された小児喘息/アトピー
• 気管支拡張薬の断続的な使用または局所ステロイド注射
• ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症、
• 現在の管理で安定している糖尿病
• 陽性のクームス試験の病歴があるが、溶血の証拠はない
• 全身治療を必要としない乾癬

• 外部トリガーがなければ再発しないと予想される状態

  • -B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義される）または既知の活動性C型肝炎ウイルス（HCV）（HCVリボ核酸[RNA]が検出されると定義される）感染の既知の病歴がある
  • 以前の抗 CD47 療法
  • ワルファリンなどの抗凝固剤の積極的な使用。 低分子量ヘパリンおよび第 Xa 因子阻害剤の使用は、ケースバイケースで許可されます。 毎日のアスピリンの制限はありません < 1日あたり81mg