Vertaileva tutkimus febuksostaatin ja E-vitamiinin välillä alkoholittomilla steatohepatiittipotilailla, joilla on hyperurikemia

Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) määritellään liiallisen rasvan kertymiseksi maksaan, jos alkoholia ei ole käytetty merkittävästi eikä siihen ole toissijaista syytä. NAFLD on saavuttanut epidemian mittasuhteet ja vaikuttaa tällä hetkellä 20-40 prosenttiin väestöstä. Viime vuosina liikalihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen lisääntyvän trendin ohella NAFLD:stä on tullut yksi yleisimmistä kroonisista maksasairaudeista maailmanlaajuisesti. Sairauden kirjo vaihtelee yksinkertaisesta steatoosista maksasoluvaurioon, johon liittyy tulehduksellinen infiltraatio, jota luonnehditaan alkoholittomaksi steatohepatiitiksi (NASH), joka voi lopulta edetä maksafibroosiksi, kirroosiksi ja hepatosellulaariseksi karsinoomaksi. Huolimatta merkittävästä sairaustaakasta ja kuolleisuudesta, joka liittyy pääasiassa pitkälle edenneeseen sairauteen, eli NASH:iin ja fibroosiin, tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä NASH-lääkitystä, joten elämäntapojen muutokset ovat edelleen hoidon pääasiallinen tuki. Mikä on NAFLD:n patogeneesi? Vaikka ehdotus "kahdesta osumasta", joihin liittyy insuliiniresistenssi (IR) ja oksidatiivinen stressi, on hyväksytty hyvin, NAFLD:n mekanismia pidettiin erittäin monimutkaisena ja se jäi silti epäselväksi.

Metaboliseen oireyhtymään liittyvien sairauksien lisäksi hyperurikemia on myös yhdistetty NASH:iin. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että NASH-potilailla on merkittävästi korkeammat seerumin virtsahapon (UA) tasot verrokkeihin verrattuna, ja kohonneet seerumin UA-tasot ovat riippumaton NAFLD:n riskitekijä. Varsinkin itse UA:n on raportoitu edistävän de novo lipogeneesiä ja indusoivan IR:tä sekä in vivo että in vitro lisääntyneen NADPH-oksidaasin (NOX) välittämän reaktiivisen happilajin (ROS) syntymisen ja nukleotideja sitovan ja oligomeroituvan domeenin aktivoinnin kautta. NOD:n kaltainen) reseptoriperheen pyrindomeeni, joka sisältää 3 (NLRP3) inflammasomin. Uskotaan, että hyperurikemia NAFLD:ssä johtuu ensisijaisesti maksan ksantiinioksidaasin (XO) lisääntyneestä ilmentymisestä ja/tai aktiivisuudesta. Nämä havainnot osoittavat, että hyperurikemialla on syynä NASH:n kehittymiseen.

Ksantiinioksidaasin (XO) estäjä, febuksostaatti, vähentää vapaiden rasvahappojen aiheuttamaa rasvan kertymistä transrasvahappoja (HFDT) ruokittujen hiirten maksaan. Lisäksi havaittiin, että taustalla oleva mekanismi liittyy NLRP3:n ilmentymisen vähenemiseen ja parantuneeseen insuliiniresistenssiin. Tämä havainto korostaa mahdollisia molekyylireittejä, joihin liittyy NLRP3-aktivaatio ROS- ja IR-hallinnassa. Yhteenvetona voidaan todeta, että febuksostaatti voi olla lupaava mahdollinen hoito NASH-potilaille.

On tunnustettu, että E-vitamiini on tärkein rasvaliukoinen ketjuja katkaiseva antioksidantti, joka löytyy ihmiskehosta. Antioksidatiivisten ominaisuuksiensa lisäksi E-vitamiiniperheen molekyyleillä on antiaterogeenisiä ja anti-inflammatorisia vaikutuksia. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ja National Institute for Health and Care Excellence (NICE) -ohjeiden mukaan E-vitamiini on hyväksytty annoksena 800 IU/vrk aikuisille, joilla on biopsialla todistettu NASH.

Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida ja vertailla febuksostaatin ja E-vitamiinin käytön suojaavia tuloksia hyperurikeemisillä NASH-potilailla, joilla ei ole kirroosia.

Tämän 6 kuukautta kestävän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma olisi fibroosin paraneminen (≥

1 vaihe) ilman NASH:n pahenemista tai NASH-resoluutiota ilman fibroosin pahenemista, ja tutkimuksen katsotaan onnistuneen, jos jompikumpi 1 loppupiste täyttyy.

Tämän tutkimuksen toissijainen päätepiste on steatoosiin, tulehdukseen, oksidatiiviseen stressiin, insuliiniresistenssiin ja maksafibroosiin liittyvien biokemiallisten merkkiaineiden parantaminen.

Tutkimusväestö:

• Tämä tutkimus suoritetaan 60 potilaalla, joilla on diagnosoitu hyperurikeeminen NASH tutkimusprotokollan mukaisesti.
• Potilaita on rekrytoitu trooppisen lääketieteen ja tartuntatautien osastolta, Tanta University Hospital, Tanta, Egypti.
• Tutkimuksen hyväksyi Tantan yliopiston tutkimuseettinen komitea.
• Kaikki potilaat ovat antaneet allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen ja suostuneet noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa.
• Kaikki potilaiden tiedot ovat yksityisiä ja luottamuksellisia.
• Tutkimuksen aikana ilmenneet odottamattomat riskit selvitettiin potilaille ja eettiselle toimikunnalle ajoissa.

Tämä tutkimus on satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkainen ja prospektiivinen 6 kuukauden mittainen tutkimus. Hyväksytyt potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään seuraavasti:

• Ryhmä 1 (Febuksostaattiryhmä): 30 potilasta saa febuksostaattia 80 mg/vrk 6 kuukauden ajan.
• Ryhmä 2 (vertailuryhmä): 30 potilasta saa E-vitamiinia 400 mg kahdesti päivässä 6 kuukauden ajan.

Kaikki sivuvaikutukset raportoidaan ja luokitellaan haittatapahtumien yleisten terminologian kriteerien versio 5.00 (CTCAE) mukaisesti. Mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia annettavien lääkkeiden välillä seurataan kunkin potilaan kohdalla ja korjaaviin toimenpiteisiin ryhdytään.

Tilastollinen analyysi

• Kaikki tiedot esitetään keskiarvona ± paneteltu poikkeama (SD).
• Parittoman Studentin t-testiä käytetään tietojen vertaamiseen kahden ryhmän välillä.
• Paired Studentin t-testillä verrataan saman ryhmän tietoja ennen ja jälkeen tutkituilla lääkkeillä hoidon.
• Nimellistietojen tilastolliseen analyysiin käytetään khi-neliötestiä.
• Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) -tilastopaketin versiota 27.0 (joulukuu 2020), IBM (International Business Machines) Corporation, USA.
• Merkitystasoksi asetetaan P< 0,05.