Estudo comparativo entre febuxostate versus vitamina E em pacientes com esteatohepatite não alcoólica com hiperuricemia

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é definida como o acúmulo excessivo de gordura no fígado na ausência de consumo significativo de álcool e ausência de qualquer causa secundária. NAFLD atingiu proporções epidêmicas e atualmente afeta 20-40% da população em geral. Nos últimos anos, juntamente com a tendência crescente de obesidade e diabetes tipo 2, a NAFLD tornou-se uma das doenças hepáticas crônicas mais comuns em todo o mundo. O espectro da doença varia desde a esteatose simples até a lesão hepatocelular com infiltração inflamatória caracterizada como esteato-hepatite não alcoólica (NASH) que pode evoluir para fibrose hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular. Apesar da significativa carga de doença e mortalidade associada principalmente à doença avançada, ou seja, NASH e fibrose, atualmente não há medicação aprovada para NASH; portanto, as modificações no estilo de vida continuam sendo a base do tratamento. Qual é a patogênese da DHGNA? Embora a proposta de "dois golpes" envolvendo resistência à insulina (RI) e estresse oxidativo tenha sido bem aceita, o mecanismo da DHGNA foi considerado muito complexo e ainda permanece obscuro.

Além das condições relacionadas à síndrome metabólica, a hiperuricemia também tem sido associada à NASH. Vários estudos epidemiológicos demonstraram que pacientes com NASH têm níveis séricos de ácido úrico (AU) significativamente mais altos em relação aos controles, e níveis séricos elevados de AU são um fator de risco independente para DHGNA. Notavelmente, o próprio AU tem sido relatado para promover a lipogênese de novo e induzir IR, tanto in vivo quanto in vitro, através do aumento da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) mediadas por NADPH oxidase (NOX) e ativação do domínio de ligação e oligomerização de nucleotídeos ( NOD-like) família de receptores domínio pirina contendo 3 (NLRP3) inflamassoma. Acredita-se que a hiperuricemia na NAFLD se deva principalmente ao aumento da expressão e/ou atividade da xantina oxidase hepática (XO). Essas observações indicam que a hiperuricemia desempenha um papel causal no desenvolvimento da NASH.

O inibidor da xantina oxidase (XO), febuxostat, diminui o acúmulo de gordura induzida por ácidos graxos livres no fígado de camundongos alimentados com dieta rica em gordura contendo ácidos graxos trans (HFDT). Verificou-se ainda que o mecanismo subjacente está relacionado com a redução na expressão de NLRP3 e resistência à insulina melhorada. Essa descoberta destaca as possíveis vias moleculares envolvendo a ativação do NLRP3 para o gerenciamento de ROS e IR. Em conclusão, o febuxostat pode ser um tratamento potencial promissor para pacientes com NASH.

É reconhecido que a vitamina E é o principal antioxidante lipossolúvel de quebra de cadeia encontrado no corpo humano. Além de suas propriedades antioxidantes, as moléculas da família da vitamina E exercem atividades antiaterogênicas e antiinflamatórias. De acordo com as diretrizes da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e do National Institute for Health and Care Excellence (NICE), a vitamina E é aprovada na dose de 800 UI/dia em adultos com NASH comprovada por biópsia.

Portanto, Este estudo visa avaliar e comparar os resultados protetores do uso de Febuxostat versus Vitamina E em pacientes com NASH hiperuricêmica sem cirrose.

O endpoint primário deste estudo de 6 meses seria a melhora da fibrose (≥

1 estágio) sem piora da NASH ou resolução da NASH sem piora da fibrose com o estudo considerado bem-sucedido se o 1º ponto final for atingido.

O desfecho secundário deste estudo é a melhora dos marcadores bioquímicos relacionados à esteatose, inflamação, estresse oxidativo, resistência à insulina e fibrose hepática.

População do estudo:

• Este estudo é conduzido em 60 pacientes diagnosticados com NASH hiperuricêmica de acordo com o protocolo do estudo.
• Os pacientes foram recrutados no Departamento de Medicina Tropical e Doenças Infecciosas do Tanta University Hospital, Tanta, Egito.
• O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Tanta University.
• Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito e concordaram em cumprir o protocolo do estudo.
• Todos os dados dos pacientes serão privados e confidenciais.
• Quaisquer riscos inesperados surgidos no decorrer da pesquisa foram esclarecidos aos pacientes e ao comitê de ética a tempo.

Este estudo é randomizado, controlado, paralelo e prospectivo com duração de 6 meses. Os pacientes aceitos foram randomizados em 2 grupos da seguinte forma:

• Grupo 1 (grupo Febuxostat): 30 pacientes receberão 80 mg/dia de febuxostat por 6 meses.
• Grupo 2 (Grupo Controle): 30 pacientes receberão Vitamina E 400 mg duas vezes ao dia por 6 meses.

Quaisquer efeitos colaterais serão relatados e classificados de acordo com os critérios de terminologia comum para eventos adversos versão 5.00 (CTCAE). Quaisquer interações medicamentosas potenciais entre os medicamentos administrados são monitoradas para cada paciente e ações corretivas são tomadas.

Análise estatística

• Todos os dados serão representados como média ± desvio caluniado (DP).
• O teste t de Student não pareado será usado para comparar os dados entre os dois grupos.
• O teste t de Student pareado será utilizado para comparar os dados dentro do mesmo grupo antes e após o tratamento com as medicações estudadas.
• O teste qui-quadrado será utilizado para análise estatística dos dados nominais.
• A análise estatística será realizada usando o pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 27.0 (dezembro de 2020), grupo de software corporativo IBM (International Business Machines), EUA.
• O nível de significância será estabelecido em P< 0,05.