Badanie porównawcze między febuksostatem a witaminą E u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby i hiperurykemią

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest definiowana jako nagromadzenie nadmiernej ilości tłuszczu w wątrobie przy braku znacznego spożycia alkoholu i braku jakiejkolwiek wtórnej przyczyny. NAFLD osiągnął rozmiary epidemii i obecnie dotyka 20-40% ogólnej populacji. W ostatnich latach, wraz ze wzrostem otyłości i cukrzycy typu 2, NAFLD stała się jedną z najczęstszych przewlekłych chorób wątroby na świecie. Spektrum choroby waha się od prostego stłuszczenia do uszkodzenia komórek wątrobowych z naciekiem zapalnym charakteryzującym się niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH), które może ostatecznie przejść do zwłóknienia wątroby, marskości i raka wątrobowokomórkowego. Pomimo znacznego obciążenia chorobami i śmiertelności związanej głównie z zaawansowaną chorobą, tj. NASH i zwłóknieniem, obecnie nie ma zatwierdzonego leku na NASH, dlatego podstawą leczenia pozostają modyfikacje stylu życia. Jaka jest patogeneza NAFLD? Chociaż propozycja „dwóch trafień” obejmujących insulinooporność (IR) i stres oksydacyjny została dobrze przyjęta, mechanizm NAFLD był uważany za bardzo złożony i nadal pozostawał niejasny.

Oprócz stanów związanych z zespołem metabolicznym, hiperurykemia została również powiązana z NASH. W kilku badaniach epidemiologicznych wykazano, że pacjenci z NASH mają znacznie wyższy poziom kwasu moczowego (UA) w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną, a podwyższony poziom UA w surowicy jest niezależnym czynnikiem ryzyka NAFLD. W szczególności doniesiono, że sam UA promuje lipogenezę de novo i indukuje IR, zarówno in vivo, jak i in vitro, poprzez zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) za pośrednictwem oksydazy NADPH (NOX) i aktywację domeny wiążącej nukleotydy i oligomeryzacji ( Rodzina receptorów typu NOD, domena pirynowa zawierająca 3 (NLRP3) inflammasom. Uważa się, że hiperurykemia w NAFLD wynika przede wszystkim ze zwiększonej ekspresji i/lub aktywności wątrobowej oksydazy ksantynowej (XO). Obserwacje te wskazują, że hiperurykemia odgrywa rolę sprawczą w rozwoju NASH.

Inhibitor oksydazy ksantynowej (XO), febuksostat, zmniejsza gromadzenie się tłuszczu indukowane przez wolne kwasy tłuszczowe w wątrobie myszy karmionych dietą wysokotłuszczową zawierającą kwasy tłuszczowe trans (HFDT). Stwierdzono ponadto, że leżący u podstaw mechanizm jest związany ze zmniejszeniem ekspresji NLRP3 i poprawą oporności na insulinę. To odkrycie podkreśla możliwe szlaki molekularne obejmujące aktywację NLRP3 do zarządzania ROS i IR. Podsumowując, febuksostat może być obiecującym potencjalnym lekiem dla pacjentów z NASH.

Uznaje się, że witamina E jest głównym rozpuszczalnym w tłuszczach przeciwutleniaczem zrywającym łańcuchy występującym w organizmie człowieka. Oprócz właściwości przeciwutleniających cząsteczki witaminy E wykazują działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne. Zgodnie z wytycznymi American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) i National Institute for Health and Care Excellence (NICE), witamina E jest zatwierdzona w dawce 800 IU dziennie u dorosłych z NASH potwierdzonym biopsją.

Dlatego niniejsze badanie ma na celu ocenę i porównanie ochronnych wyników stosowania febuksostatu w porównaniu z witaminą E u pacjentów z hiperurykemią NASH bez marskości wątroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego 6-miesięcznego badania byłaby poprawa stanu zwłóknienia (≥

1 etap) bez pogorszenia NASH lub rozdzielczość NASH bez pogorszenia zwłóknienia, przy czym badanie uznaje się za pomyślne, jeśli spełniony jest którykolwiek z 1 punktów końcowych.

Drugorzędowym punktem końcowym tego badania jest poprawa wskaźników biochemicznych związanych ze stłuszczeniem, stanem zapalnym, stresem oksydacyjnym, insulinoopornością i włóknieniem wątroby.

Badana populacja:

• Niniejsze badanie przeprowadzono na 60 pacjentach z rozpoznaniem NASH z hiperurykemią zgodnie z protokołem badania.
• Pacjenci zostali zrekrutowani z Oddziału Medycyny Tropikalnej i Chorób Zakaźnych Szpitala Uniwersyteckiego Tanta, Tanta, Egipt.
• Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję ds. Etyki Badań Uniwersytetu Tanta.
• Wszyscy pacjenci przedstawili podpisaną pisemną świadomą zgodę i zgodzili się przestrzegać protokołu badania.
• Wszystkie dane pacjentów będą prywatne i poufne.
• Wszelkie nieoczekiwane zagrożenia, które pojawiły się w trakcie badań, zostały na czas wyjaśnione pacjentom i komisji etycznej.

To badanie jest randomizowanym, kontrolowanym, równoległym i prospektywnym badaniem trwającym 6 miesięcy. Zaakceptowani pacjenci zostali losowo przydzieleni do 2 grup w następujący sposób:

• Grupa 1 (grupa febuksostatu): 30 pacjentów będzie otrzymywać febuksostat w dawce 80 mg/dobę przez 6 miesięcy.
• Grupa 2 (grupa kontrolna): 30 pacjentów będzie otrzymywać witaminę E 400 mg dwa razy dziennie przez 6 miesięcy.

Wszelkie działania niepożądane zostaną zgłoszone i ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych w wersji 5.00 (CTCAE). U każdego pacjenta monitorowane są potencjalne interakcje lekowe pomiędzy podawanymi lekami i podejmowane są działania korygujące.

Analiza statystyczna

• Wszystkie dane będą reprezentowane jako średnia ± oszczercze odchylenie (SD).
• Do porównania danych między dwiema grupami zostanie wykorzystany test t-Studenta dla niesparowanych par.
• Sparowany test t-Studenta zostanie wykorzystany do porównania danych w tej samej grupie przed i po leczeniu badanymi lekami.
• Do analizy statystycznej danych nominalnych zostanie wykorzystany test chi-kwadrat.
• Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu pakietu statystycznego Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) w wersji 27.0 (grudzień 2020 r.), grupy oprogramowania IBM (International Business Machines), USA.
• Poziom istotności zostanie ustalony na P<0,05.