Vergelijkende studie tussen febuxostat versus vitamine E bij niet-alcoholische steatohepatitispatiënten met hyperurikemie

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) wordt gedefinieerd als de ophoping van overmatig vet in de lever bij geen significant alcoholgebruik en de afwezigheid van een secundaire oorzaak. NAFLD heeft epidemische proporties aangenomen en treft momenteel 20-40% van de algemene bevolking. In de afgelopen jaren is NAFLD, samen met de toenemende trend van obesitas en diabetes type 2, wereldwijd een van de meest voorkomende chronische leverziekten geworden. Het spectrum van de ziekte varieert van eenvoudige steatose tot hepatocellulair letsel met inflammatoire infiltratie die wordt gekenmerkt als niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) die zich uiteindelijk kan ontwikkelen tot leverfibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom. Ondanks de aanzienlijke ziektelast en mortaliteit die voornamelijk verband houden met gevorderde ziekte, d.w.z. NASH en fibrose, is er momenteel geen goedgekeurde medicatie voor NASH, daarom blijven aanpassingen aan de levensstijl de steunpilaar van de behandeling. Wat is de pathogenese van NAFLD? Hoewel het voorstel van "twee treffers" met betrekking tot insulineresistentie (IR) en oxidatieve stress goed is aanvaard, werd het mechanisme van NAFLD als zeer complex beschouwd en bleef het onduidelijk.

Naast aan het metabool syndroom gerelateerde aandoeningen, is hyperurikemie ook in verband gebracht met NASH. Verschillende epidemiologische studies hebben aangetoond dat patiënten met NASH significant hogere serum urinezuur (UA) niveaus hebben dan controles, en verhoogde serum UA niveaus zijn een onafhankelijke risicofactor voor NAFLD. Met name is gemeld dat UA zelf de novo lipogenese bevordert en IR induceert, zowel in vivo als in vitro, door verhoogde NADPH-oxidase (NOX)-gemedieerde reactieve zuurstofspecies (ROS) generatie en activering van het domein van nucleotidebinding en oligomerisatie ( NOD-achtige) receptorfamilie pyrine-domein met 3 (NLRP3) ontstekingsmasker. Aangenomen wordt dat hyperurikemie bij NAFLD voornamelijk te wijten is aan verhoogde expressie en/of activiteit van hepatisch xanthine-oxidase (XO). Deze waarnemingen geven aan dat hyperurikemie een oorzakelijke rol speelt bij de ontwikkeling van NASH.

De xanthine-oxidase (XO)-remmer, febuxostat, vermindert door vrije vetzuren geïnduceerde vetophoping in de lever van muizen die een vetrijk dieet met transvetzuren (HFDT) krijgen. Verder werd gevonden dat het onderliggende mechanisme verband houdt met de vermindering van de expressie van NLRP3 en verbeterde insulineresistentie. Deze bevinding benadrukt de mogelijke moleculaire routes waarbij NLRP3-activering betrokken is voor het beheer van ROS en IR. Concluderend kan febuxostat een veelbelovende potentiële behandeling zijn voor patiënten met NASH.

Het wordt erkend dat vitamine E de belangrijkste in vet oplosbare ketenbrekende antioxidant is die in het menselijk lichaam wordt aangetroffen. Naast de anti-oxidatieve eigenschappen oefenen moleculen van de vitamine E-familie anti-atherogene en ontstekingsremmende activiteiten uit. Volgens de richtlijnen van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en het National Institute for Health and Care Excellence (NICE), is vitamine E goedgekeurd in een dosis van 800 IE/dag bij volwassenen met door biopsie bewezen NASH.

Daarom is deze studie gericht op het evalueren en vergelijken van de beschermende resultaten van het gebruik van febuxostat versus vitamine E bij NASH-patiënten met hyperurikemie zonder cirrose.

Het primaire eindpunt van deze 6 maanden durende studie zou verbetering van de fibrose zijn (≥

1 stadium) zonder verslechtering van NASH of NASH-resolutie zonder verslechtering van fibrose, waarbij de studie als succesvol wordt beschouwd als aan één van beide eindpunten wordt voldaan.

Het secundaire eindpunt van deze studie is verbetering van biochemische markers gerelateerd aan steatose, ontsteking, oxidatieve stress, insulineresistentie en leverfibrose.

Studiepopulatie:

• Deze studie wordt uitgevoerd bij 60 patiënten met de diagnose hyperuricemische NASH volgens het onderzoeksprotocol.
• Patiënten zijn geworven van de afdeling Tropische Geneeskunde en Infectieziekten, Tanta University Hospital, Tanta, Egypte.
• De studie werd goedgekeurd door de Research Ethics Committee van Tanta University.
• Alle patiënten hebben een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt en zijn overeengekomen zich te houden aan het onderzoeksprotocol.
• Alle gegevens van de patiënten zijn privé en vertrouwelijk.
• Eventuele onverwachte risico's die tijdens het onderzoek aan het licht kwamen, werden tijdig aan de patiënten en de ethische commissie duidelijk gemaakt.

Deze studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde, parallelle en prospectieve studie van 6 maanden. Geaccepteerde patiënten werden gerandomiseerd in 2 groepen als volgt:

• Groep 1 (Febuxostat-groep): 30 patiënten zullen gedurende 6 maanden 80 mg/dag febuxostat krijgen.
• Groep 2 (controlegroep): 30 patiënten krijgen vitamine E 400 mg tweemaal daags gedurende 6 maanden.

Eventuele bijwerkingen worden gerapporteerd en geclassificeerd volgens de algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen versie 5.00 (CTCAE). Elke mogelijke geneesmiddelinteractie tussen toegediende geneesmiddelen wordt voor elke patiënt gecontroleerd en er worden corrigerende maatregelen genomen.

Statistische analyse

• Alle gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± lasterlijke afwijking (SD).
• Ongepaarde Student's t-test zal worden gebruikt om gegevens tussen de twee groepen te vergelijken.
• De t-test van Paired Student wordt gebruikt om gegevens binnen dezelfde groep voor en na de behandeling met de bestudeerde medicijnen te vergelijken.
• Chi-kwadraattest zal worden gebruikt voor statistische analyse van nominale gegevens.
• De statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisch pakket versie 27.0 (december 2020), IBM (International Business Machines) Corporation Software Group, VS.
• Het significantieniveau wordt vastgesteld op P< 0,05.