Srovnávací studie mezi febuxostatem a vitaminem E u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou s hyperurikémií

Nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) je definováno jako hromadění nadměrného tuku v játrech bez významné konzumace alkoholu a bez jakékoli sekundární příčiny. NAFLD dosáhla epidemických rozměrů a v současnosti postihuje 20–40 % běžné populace. V posledních letech se spolu s rostoucím trendem obezity a diabetu 2. typu stala NAFLD celosvětově jedním z nejčastějších chronických onemocnění jater. Spektrum onemocnění sahá od prosté steatózy po hepatocelulární poškození se zánětlivou infiltrací charakterizovanou jako nealkoholická steatohepatitida (NASH), která může případně progredovat do jaterní fibrózy, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Navzdory značné zátěži onemocněním a úmrtnosti spojené především s pokročilým onemocněním, tj. NASH a fibrózou, v současné době neexistuje žádná schválená medikace pro NASH, a proto základním pilířem léčby zůstává úprava životního stylu. Jaká je patogeneze NAFLD? Ačkoli návrh „dvou zásahů“ zahrnujících inzulínovou rezistenci (IR) a oxidační stres byl dobře přijat, mechanismus NAFLD byl považován za velmi složitý a stále zůstával nejasný.

Kromě stavů souvisejících s metabolickým syndromem byla s NASH spojena také hyperurikémie. Několik epidemiologických studií prokázalo, že pacienti s NASH mají významně vyšší hladiny kyseliny močové v séru (UA) ve srovnání s kontrolami a zvýšené hladiny UA v séru jsou nezávislým rizikovým faktorem pro NAFLD. Je pozoruhodné, že samotný UA podporuje de novo lipogenezi a indukuje IR, jak in vivo, tak in vitro, prostřednictvím zvýšené tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS) zprostředkované NADPH oxidázou (NOX) a aktivací domény vázající nukleotidy a oligomerizace ( NOD-like) receptorová pyrinová doména obsahující 3 (NLRP3) inflammasom. Předpokládá se, že hyperurikémie u NAFLD je primárně způsobena zvýšenou expresí a/nebo aktivitou jaterní xantinoxidázy (XO). Tato pozorování naznačují, že hyperurikémie hraje kauzativní roli ve vývoji NASH.

Inhibitor xanthinoxidázy (XO), febuxostat, snižuje akumulaci tuku indukovanou volnými mastnými kyselinami v játrech vysokotučných diet obsahujících trans-mastné kyseliny (HFDT) krmených myší. Dále bylo zjištěno, že základní mechanismus souvisí se snížením exprese NLRP3 a zlepšenou inzulínovou rezistencí. Toto zjištění zdůrazňuje možné molekulární dráhy zahrnující aktivaci NLRP3 pro řízení ROS a IR. Závěrem lze říci, že febuxostat může být slibnou potenciální léčbou pro pacienty s NASH.

Je známo, že vitamín E je hlavním antioxidantem, který přerušuje řetězce rozpustný v tucích, a který se nachází v lidském těle. Kromě svých antioxidačních vlastností mají molekuly vitaminu E antiaterogenní a protizánětlivé účinky. Podle pokynů American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) je vitamin E schválen v dávce 800 IU/den u dospělých s biopsií prokázanou NASH.

Tato studie si proto klade za cíl vyhodnotit a porovnat protektivní výsledky používání febuxostatu versus vitamin E u hyperurikemických pacientů s NASH bez cirhózy.

Primárním cílovým parametrem této 6měsíční studie by bylo zlepšení fibrózy (≥

1 fáze) bez zhoršení NASH nebo vymizení NASH bez zhoršení fibrózy, přičemž studie je považována za úspěšnou, pokud je splněn kterýkoli koncový bod.

Sekundárním cílem této studie je zlepšení biochemických markerů souvisejících se steatózou, zánětem, oxidačním stresem, inzulinovou rezistencí a jaterní fibrózou.

Studijní populace:

• Tato studie se provádí na 60 pacientech s diagnostikovanou hyperurikemickou NASH podle protokolu studie.
• Pacienti byli rekrutováni z oddělení tropické medicíny a infekčních nemocí, Univerzitní nemocnice v Tantě, Tanta, Egypt.
• Studie byla schválena Etickým výborem pro výzkum Univerzity Tanta.
• Všichni pacienti poskytli podepsaný písemný informovaný souhlas a souhlasili s dodržováním protokolu studie.
• Všechny údaje o pacientech budou soukromé a důvěrné.
• Jakákoli neočekávaná rizika, která se objevila v průběhu výzkumu, byla pacientům a etické komisi včas oznámena.

Tato studie je randomizovaná, kontrolovaná, paralelní a prospektivní studie trvající 6 měsíců. Přijatí pacienti byli randomizováni do 2 skupin takto:

• Skupina 1 (skupina s febuxostatem): 30 pacientů bude dostávat 80 mg/den febuxostatu po dobu 6 měsíců.
• Skupina 2 (kontrolní skupina): 30 pacientů bude dostávat vitamín E 400 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců.

Jakékoli nežádoucí účinky budou hlášeny a klasifikovány podle běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 5.00 (CTCAE). U každého pacienta jsou sledovány případné lékové interakce mezi podávanými léky a jsou přijímána nápravná opatření.

Statistická analýza

• Všechna data budou reprezentována jako průměr ± pomluvená odchylka (SD).
• K porovnání dat mezi oběma skupinami bude použit nepárový Studentův t-test.
• Párový Studentův t-test bude použit k porovnání dat ve stejné skupině před a po léčbě studovanými léky.
• Chí-kvadrát test bude použit pro statistickou analýzu nominálních dat.
• Statistická analýza bude provedena pomocí statistického balíčku Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) verze 27.0 (prosinec 2020), softwarová skupina korporace IBM (International Business Machines), USA.
• Hladina významnosti bude nastavena na P< 0,05.