Jämförande studie mellan Febuxostat och E-vitamin hos icke-alkoholiska Steatohepatitpatienter med hyperurikemi

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) definieras som ackumulering av överskott av fett i levern vid ingen betydande alkoholkonsumtion och frånvaro av någon sekundär orsak. NAFLD har nått epidemiska proportioner och drabbar för närvarande 20-40 % av den allmänna befolkningen. Under de senaste åren, tillsammans med den ökande trenden av fetma och typ 2-diabetes, har NAFLD blivit en av de vanligaste kroniska leversjukdomarna världen över. Sjukdomens spektrum sträcker sig från enkel steatos till hepatocellulär skada med inflammatorisk infiltration karakteriserad som alkoholfri steatohepatit (NASH) som så småningom kan utvecklas till leverfibros, cirros och hepatocellulärt karcinom. Trots betydande sjukdomsbörda och dödlighet associerad främst med avancerad sjukdom, d.v.s. NASH och fibros, finns det för närvarande ingen godkänd medicinering för NASH, därför förblir livsstilsförändringar grundpelaren i behandlingen. Vad är patogenesen av NAFLD? Även om förslaget om "två träffar" som involverar insulinresistens (IR) och oxidativ stress har accepterats väl, ansågs mekanismen för NAFLD vara mycket komplex och förblev fortfarande otydlig.

Förutom metabola syndromrelaterade tillstånd har hyperurikemi också kopplats till NASH. Flera epidemiologiska studier har visat att patienter med NASH har signifikant högre nivåer av serumurinsyra (UA) jämfört med kontroller, och förhöjda UA-nivåer i serum är en oberoende riskfaktor för NAFLD. Speciellt har UA i sig rapporterats främja de novo lipogenes och inducera IR, både in vivo och in vitro, genom ökad NADPH-oxidas (NOX)-medierad generering av reaktiva syrearter (ROS) och aktivering av nukleotidbindnings- och oligomeriseringsdomänen ( NOD-liknande) pyrindomän från receptorfamiljen som innehåller 3 (NLRP3) inflammasom. Man tror att hyperurikemi i NAFLD främst beror på ökat uttryck och/eller aktivitet av hepatiskt xantinoxidas (XO). Dessa observationer indikerar att hyperurikemi spelar en orsakande roll i utvecklingen av NASH.

Xantinoxidas (XO)-hämmaren, febuxostat, minskar fria fettsyror-inducerad fettackumulering i levern på en diet med hög fetthalt som innehåller transfettsyror (HFDT) utfodrade möss. Det visade sig vidare att den underliggande mekanismen är relaterad till minskningen av uttrycket av NLRP3 och förbättrad insulinresistens. Detta fynd belyser de möjliga molekylära vägarna som involverar NLRP3-aktivering för hantering av ROS och IR. Sammanfattningsvis kan febuxostat vara en lovande potentiell behandling för patienter med NASH.

Det är erkänt att vitamin E är den viktigaste lipidlösliga kedjebrytande antioxidanten som finns i människokroppen. Förutom dess antioxidativa egenskaper utövar molekyler av vitamin E-familjen antiaterogena och antiinflammatoriska aktiviteter. Enligt American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) och National Institute for Health and Care Excellence (NICE) riktlinjer är vitamin E godkänt i en dos av 800 IE/dag hos vuxna med biopsibeprövad NASH.

Därför syftar denna studie till att utvärdera och jämföra de skyddande resultaten av användning av Febuxostat jämfört med E-vitamin hos patienter med hyperuricemic NASH utan cirros.

Det primära effektmåttet för denna 6-månadersstudie skulle vara förbättring av fibros (≥

1 steg) utan försämring av NASH eller NASH-upplösning utan försämring av fibros med studien som anses lyckad om endera ändpunkten för första gången uppnås.

Den sekundära slutpunkten för denna studie är förbättring av biokemiska markörer relaterade till steatos, inflammation, oxidativ stress, insulinresistens och leverfibros.

Studera befolkning:

• Denna studie genomförs på 60 patienter diagnostiserade med hyperuricemic NASH enligt studieprotokollet.
• Patienter har rekryterats från Tropical Medicine and Infectious Diseases Department, Tanta University Hospital, Tanta, Egypten.
• Studien godkändes av den forskningsetiska kommittén vid Tanta University.
• Alla patienter har lämnat undertecknat skriftligt informerat samtycke och samtyckt till att följa studieprotokollet.
• Alla uppgifter om patienterna kommer att vara privata och konfidentiella.
• Alla oväntade risker som dök upp under forskningens gång klarades av patienterna och den etiska kommittén i tid.

Denna studie är en randomiserad kontrollerad, parallell och prospektiv 6-månadersstudie. Godkända patienter randomiserades i 2 grupper enligt följande:

• Grupp 1 (Febuxostat-gruppen): 30 patienter kommer att få 80 mg febuxostat per dag i 6 månader.
• Grupp 2 (kontrollgrupp): 30 patienter kommer att få vitamin E 400 mg två gånger dagligen i 6 månader.

Eventuella biverkningar kommer att rapporteras och graderas enligt vanliga terminologikriterier för biverkningar version 5.00 (CTCAE). Eventuella potentiella läkemedelsinteraktioner mellan administrerade läkemedel övervakas för varje patient och korrigerande åtgärder vidtas.

Statistisk analys

• Alla data kommer att representeras som medelvärde ± förtalad avvikelse (SD).
• Oparad Students t-test kommer att användas för att jämföra data mellan de två grupperna.
• Parat Students t-test kommer att användas för att jämföra data inom samma grupp före och efter behandling med de studerade läkemedlen.
• Chi-kvadrattest kommer att användas för statistisk analys av nominella data.
• Den statistiska analysen kommer att utföras med hjälp av Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistiska paket version 27.0 (december 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Signifikansnivån sätts till P<0,05.