Vergleichsstudie zwischen Febuxostat und Vitamin E bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis und Hyperurikämie

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist definiert als die Ansammlung von übermäßigem Fett in der Leber ohne nennenswerten Alkoholkonsum und ohne sekundäre Ursache. NAFLD hat epidemische Ausmaße angenommen und betrifft derzeit 20-40 % der Allgemeinbevölkerung. In den letzten Jahren hat sich NAFLD zusammen mit dem zunehmenden Trend von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes zu einer der häufigsten chronischen Lebererkrankungen weltweit entwickelt. Das Spektrum der Erkrankung reicht von einfacher Steatose bis hin zu hepatozellulärer Schädigung mit entzündlicher Infiltration, die als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) gekennzeichnet ist und schließlich zu Leberfibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom führen kann. Trotz erheblicher Krankheitslast und Mortalität, die hauptsächlich mit fortgeschrittener Erkrankung, d. h. NASH und Fibrose, verbunden sind, gibt es derzeit keine zugelassene Medikation für NASH, daher bleiben Änderungen des Lebensstils die Hauptstütze der Behandlung. Was ist die Pathogenese von NAFLD? Obwohl der Vorschlag von „zwei Treffern“ mit Insulinresistenz (IR) und oxidativem Stress gut angenommen wurde, wurde der Mechanismus von NAFLD als sehr komplex angesehen und blieb immer noch unklar.

Neben Erkrankungen im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom wurde auch Hyperurikämie mit NASH in Verbindung gebracht. Mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit NASH im Vergleich zu Kontrollen signifikant höhere Serum-Harnsäurespiegel (UA) aufweisen, und erhöhte Serum-UA-Spiegel sind ein unabhängiger Risikofaktor für NAFLD. Insbesondere wurde berichtet, dass UA selbst die de novo Lipogenese fördert und IR sowohl in vivo als auch in vitro durch erhöhte NADPH-Oxidase (NOX)-vermittelte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Aktivierung der Nukleotidbindungs- und Oligomerisierungsdomäne ( NOD-ähnliche) Rezeptorfamilie Pyrindomäne, die 3 (NLRP3) Inflammasom enthält. Es wird angenommen, dass Hyperurikämie bei NAFLD hauptsächlich auf eine erhöhte Expression und/oder Aktivität von hepatischer Xanthinoxidase (XO) zurückzuführen ist. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass Hyperurikämie eine ursächliche Rolle bei der Entwicklung von NASH spielt.

Der Xanthinoxidase (XO)-Hemmer Febuxostat verringert die durch freie Fettsäuren induzierte Fettansammlung in der Leber von Mäusen, die mit einer fettreichen Diät, die Transfettsäuren (HFDT) enthält, gefüttert wurden. Es wurde ferner festgestellt, dass der zugrunde liegende Mechanismus mit der Verringerung der Expression von NLRP3 und einer verbesserten Insulinresistenz zusammenhängt. Dieser Befund hebt die möglichen molekularen Wege hervor, die die NLRP3-Aktivierung für das Management von ROS und IR beinhalten. Zusammenfassend kann Febuxostat eine vielversprechende potenzielle Behandlung für Patienten mit NASH sein.

Es ist anerkannt, dass Vitamin E das wichtigste fettlösliche kettenbrechende Antioxidans im menschlichen Körper ist. Zusätzlich zu ihren antioxidativen Eigenschaften üben Moleküle der Vitamin-E-Familie antiatherogene und entzündungshemmende Aktivitäten aus. Gemäß den Richtlinien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) und des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ist Vitamin E in einer Dosis von 800 IE/Tag bei Erwachsenen mit durch Biopsie nachgewiesener NASH zugelassen.

Daher zielt diese Studie darauf ab, die schützenden Ergebnisse der Anwendung von Febuxostat gegenüber Vitamin E bei hyperurikämischen NASH-Patienten ohne Zirrhose zu bewerten und zu vergleichen.

Der primäre Endpunkt dieser 6-monatigen Studie wäre die Verbesserung der Fibrose (≥

1-Stadium) ohne Verschlechterung der NASH oder NASH-Auflösung ohne Verschlechterung der Fibrose, wobei die Studie als erfolgreich angesehen wird, wenn einer der 1-Endpunkte erreicht wird.

Der sekundäre Endpunkt dieser Studie ist die Verbesserung biochemischer Marker im Zusammenhang mit Steatose, Entzündungen, oxidativem Stress, Insulinresistenz und Leberfibrose.

Studienpopulation:

• Diese Studie wird an 60 Patienten durchgeführt, bei denen gemäß dem Studienprotokoll eine hyperurikämische NASH diagnostiziert wurde.
• Die Patienten wurden von der Abteilung für Tropenmedizin und Infektionskrankheiten des Universitätskrankenhauses Tanta, Tanta, Ägypten, rekrutiert.
• Die Studie wurde von der Forschungsethikkommission der Tanta University genehmigt.
• Alle Patienten haben eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abgegeben und zugestimmt, das Studienprotokoll einzuhalten.
• Alle Daten der Patienten werden privat und vertraulich behandelt.
• Alle unerwarteten Risiken, die im Verlauf der Forschung aufgetreten sind, wurden den Patienten und der Ethikkommission rechtzeitig mitgeteilt.

Diese Studie ist eine randomisierte, kontrollierte, parallele und prospektive Studie mit einer Dauer von 6 Monaten. Akzeptierte Patienten wurden wie folgt in 2 Gruppen randomisiert:

• Gruppe 1 (Febuxostat-Gruppe): 30 Patienten erhalten 6 Monate lang 80 mg/Tag Febuxostat.
• Gruppe 2 (Kontrollgruppe): 30 Patienten erhalten 6 Monate lang zweimal täglich 400 mg Vitamin E.

Alle Nebenwirkungen werden gemeldet und gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse Version 5.00 (CTCAE) eingestuft. Alle potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen verabreichten Arzneimitteln werden für jeden Patienten überwacht und es werden Korrekturmaßnahmen ergriffen.

Statistische Analyse

• Alle Daten werden als Mittelwert ± verleumdete Abweichung (SD) dargestellt.
• Der t-Test des ungepaarten Student wird verwendet, um die Daten zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen.
• Der t-Test des gepaarten Schülers wird verwendet, um Daten innerhalb derselben Gruppe vor und nach der Behandlung mit den untersuchten Medikamenten zu vergleichen.
• Der Chi-Quadrat-Test wird für die statistische Analyse der Nominaldaten verwendet.
• Die statistische Analyse wird mit Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistikpaket Version 27.0 (Dezember 2020), IBM (International Business Machines) Corporation Software Group, USA, durchgeführt.
• Das Signifikanzniveau wird auf P < 0,05 festgelegt.