Sammenlignende undersøgelse mellem Febuxostat versus E-vitamin hos ikke-alkoholiske Steatohepatitis-patienter med hyperurikæmi

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er defineret som akkumulering af overdreven fedt i leveren i en situation uden signifikant alkoholforbrug og fravær af sekundær årsag. NAFLD har nået epidemiske proportioner og påvirker i øjeblikket 20-40% af den generelle befolkning. I de senere år er NAFLD sammen med den stigende tendens til fedme og type 2-diabetes blevet en af ​​de mest almindelige kroniske leversygdomme på verdensplan. Sygdommens spektrum spænder fra simpel steatose til hepatocellulær skade med inflammatorisk infiltration karakteriseret som ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), der i sidste ende kan udvikle sig til leverfibrose, cirrhose og hepatocellulært karcinom. På trods af betydelig sygdomsbyrde og dødelighed hovedsageligt forbundet med fremskreden sygdom, dvs. NASH og fibrose, er der i øjeblikket ingen godkendt medicin mod NASH, derfor er livsstilsændringer fortsat grundpillen i behandlingen. Hvad er patogenesen af ​​NAFLD? Selvom forslaget om "to hits", der involverer insulinresistens (IR) og oxidativt stress, er blevet godt accepteret, blev mekanismen for NAFLD anset som meget kompleks og forblev stadig uklar.

Udover metaboliske syndrom-relaterede tilstande, er hyperurikæmi også blevet forbundet med NASH. Adskillige epidemiologiske undersøgelser har vist, at patienter med NASH har signifikant højere serumurinsyre (UA) niveauer i forhold til kontroller, og forhøjede serum UA niveauer er en uafhængig risikofaktor for NAFLD. Navnlig er UA i sig selv blevet rapporteret at fremme de novo lipogenese og inducere IR, både in vivo og in vitro, gennem øget NADPH oxidase (NOX)-medieret reaktive oxygenarter (ROS) generering og aktivering af det nukleotidbindings- og oligomeriseringsdomæne ( NOD-lignende) receptorfamilie pyrindomæne indeholdende 3 (NLRP3) inflammasom. Det menes, at hyperurikæmi i NAFLD primært skyldes øget ekspression og/eller aktivitet af hepatisk xanthinoxidase (XO). Disse observationer indikerer, at hyperurikæmi spiller en kausativ rolle i udviklingen af ​​NASH.

Xanthinoxidase (XO)-hæmmeren, febuxostat, nedsætter frie fedtsyre-induceret fedtophobning i leveren af ​​foder med højt fedtindhold indeholdende transfedtsyrer (HFDT) fodrede mus. Det blev endvidere fundet, at den underliggende mekanisme er relateret til reduktionen i ekspression af NLRP3 og forbedret insulinresistens. Dette fund fremhæver de mulige molekylære veje, der involverer NLRP3-aktivering til håndtering af ROS og IR. Som konklusion kan febuxostat være en lovende potentiel behandling for patienter med NASH.

Det er anerkendt, at E-vitamin er den vigtigste lipidopløselige kædebrydende antioxidant, der findes i den menneskelige krop. Ud over dets antioxidative egenskaber udøver molekyler af vitamin E-familien anti-aterogene og anti-inflammatoriske aktiviteter. Ifølge American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) og National Institute for Health and Care Excellence (NICE) retningslinjer er E-vitamin godkendt i en dosis på 800 IE/dag hos voksne med biopsi-bevist NASH.

Derfor sigter denne undersøgelse på at evaluere og sammenligne de beskyttende resultater af brug af Febuxostat versus E-vitamin hos hyperuricemiske NASH-patienter uden cirrhose.

Det primære endepunkt for denne 6-måneders undersøgelse ville være forbedring af fibrose (≥

1 trin) uden forværring af NASH eller NASH-opløsning uden forværring af fibrose, hvor undersøgelsen anses for vellykket, hvis et af endepunkterne er opfyldt.

Det sekundære endepunkt for denne undersøgelse er forbedring af biokemiske markører relateret til steatose, inflammation, oxidativt stress, insulinresistens og leverfibrose.

Undersøgelsespopulation:

• Denne undersøgelse er udført på 60 patienter diagnosticeret med hyperuricemic NASH i henhold til undersøgelsesprotokollen.
• Patienter er blevet rekrutteret fra afdelingen for tropisk medicin og infektionssygdomme, Tanta Universitetshospital, Tanta, Egypten.
• Undersøgelsen blev godkendt af den forskningsetiske komité ved Tanta University.
• Alle patienter har givet underskrevet skriftligt informeret samtykke og indvilliget i at overholde undersøgelsesprotokollen.
• Alle data om patienterne vil være private og fortrolige.
• Eventuelle uventede risici, der dukkede op i løbet af undersøgelsen, blev klaret til patienterne og den etiske komité til tiden.

Denne undersøgelse er randomiseret kontrolleret, parallel og prospektiv 6-måneders varighedsundersøgelse. Accepterede patienter blev randomiseret i 2 grupper som følgende:

• Gruppe 1 (Febuxostat-gruppen): 30 patienter vil modtage 80 mg febuxostat dagligt i 6 måneder.
• Gruppe 2 (kontrolgruppe): 30 patienter vil modtage E-vitamin 400 mg to gange dagligt i 6 måneder.

Eventuelle bivirkninger vil blive rapporteret og klassificeret i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger version 5.00 (CTCAE). Eventuelle potentielle lægemiddelinteraktioner mellem administrerede lægemidler overvåges for hver patient, og der træffes korrigerende handlinger.

Statistisk analyse

• Alle data vil blive repræsenteret som gennemsnit ± bagtalte afvigelse (SD).
• Ikke-parret elevs t-test vil blive brugt til at sammenligne data mellem de to grupper.
• Parret Students t-test vil blive brugt til at sammenligne data inden for den samme gruppe før og efter behandling med de undersøgte lægemidler.
• Chi-kvadrat test vil blive brugt til statistisk analyse af nominelle data.
• Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisk pakke version 27.0 (december 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Signifikansniveauet sættes til P< 0,05.