Studio comparativo tra Febuxostat e vitamina E in pazienti con steatoepatite non alcolica con iperuricemia

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è definita come l'accumulo di grasso eccessivo nel fegato in assenza di un consumo significativo di alcol e in assenza di cause secondarie. La NAFLD ha raggiunto proporzioni epidemiche e attualmente colpisce il 20-40% della popolazione generale. Negli ultimi anni, insieme alla crescente tendenza all'obesità e al diabete di tipo 2, la NAFLD è diventata una delle malattie epatiche croniche più comuni al mondo. Lo spettro della malattia varia dalla semplice steatosi al danno epatocellulare con infiltrazione infiammatoria caratterizzata come steatoepatite non alcolica (NASH) che può eventualmente progredire in fibrosi epatica, cirrosi e carcinoma epatocellulare. Nonostante il significativo carico di malattia e la mortalità associati principalmente alla malattia avanzata, ad esempio NASH e fibrosi, attualmente non esiste un farmaco approvato per la NASH, pertanto le modifiche dello stile di vita rimangono il cardine del trattamento. Qual è la patogenesi della NAFLD? Sebbene la proposta di "due colpi" che coinvolgono l'insulino-resistenza (IR) e lo stress ossidativo sia stata ben accolta, il meccanismo della NAFLD è stato ritenuto molto complesso e rimaneva ancora poco chiaro.

Oltre alle condizioni correlate alla sindrome metabolica, anche l'iperuricemia è stata collegata alla NASH. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con NASH hanno livelli sierici di acido urico (UA) significativamente più elevati rispetto ai controlli e che livelli elevati di UA sierica sono un fattore di rischio indipendente per NAFLD. In particolare, la stessa UA è stata segnalata per promuovere la lipogenesi de novo e indurre IR, sia in vivo che in vitro, attraverso l'aumento della generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) mediate dalla NADPH ossidasi (NOX) e l'attivazione del dominio di legame e oligomerizzazione dei nucleotidi. Dominio pirinico della famiglia del recettore NOD-like) contenente 3 (NLRP3) inflammasoma. Si ritiene che l'iperuricemia nella NAFLD sia principalmente dovuta all'aumentata espressione e/o attività della xantina ossidasi epatica (XO). Queste osservazioni indicano che l'iperuricemia gioca un ruolo causale nello sviluppo della NASH.

L'inibitore della xantina ossidasi (XO), febuxostat, riduce l'accumulo di grasso indotto dagli acidi grassi liberi nel fegato di topi alimentati con una dieta ricca di grassi contenente acidi grassi trans (HFDT). È stato inoltre scoperto che il meccanismo sottostante è correlato alla riduzione dell'espressione di NLRP3 e al miglioramento della resistenza all'insulina. Questa scoperta evidenzia i possibili percorsi molecolari che coinvolgono l'attivazione di NLRP3 per la gestione di ROS e IR. In conclusione, febuxostat può essere un potenziale trattamento promettente per i pazienti con NASH.

È riconosciuto che la vitamina E è il principale antiossidante di rottura della catena liposolubile presente nel corpo umano. Oltre alle proprietà antiossidanti, le molecole della famiglia della vitamina E esercitano attività antiaterogena e antinfiammatoria. Secondo le linee guida dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la vitamina E è approvata a una dose di 800 UI/giorno negli adulti con NASH comprovata da biopsia.

Pertanto, questo studio mira a valutare e confrontare i risultati protettivi dell'utilizzo di Febuxostat rispetto alla vitamina E nei pazienti con NASH iperuricemici senza cirrosi.

L'endpoint primario di questo studio di 6 mesi sarebbe il miglioramento della fibrosi (≥

1 stadio) senza peggioramento della NASH o risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi con lo studio considerato di successo se viene raggiunto uno degli endpoint 1ry.

L'endpoint secondario di questo studio è il miglioramento dei marcatori biochimici correlati a steatosi, infiammazione, stress ossidativo, insulino-resistenza e fibrosi epatica.

Popolazione di studio:

• Questo studio è condotto su 60 pazienti con diagnosi di NASH iperuricemica secondo il protocollo dello studio.
• I pazienti sono stati reclutati dal Dipartimento di Medicina Tropicale e Malattie Infettive, Tanta University Hospital, Tanta, Egitto.
• Lo studio è stato approvato dal Comitato etico della ricerca dell'Università di Tanta.
• Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto firmato e hanno accettato di rispettare il protocollo dello studio.
• Tutti i dati dei pazienti saranno privati ​​e confidenziali.
• Eventuali rischi imprevisti emersi nel corso della ricerca sono stati tempestivamente chiariti ai pazienti e al comitato etico.

Questo studio è randomizzato, controllato, parallelo e prospettico della durata di 6 mesi. I pazienti accettati sono stati randomizzati in 2 gruppi come segue:

• Gruppo 1 (gruppo Febuxostat): 30 pazienti riceveranno 80 mg/die di febuxostat per 6 mesi.
• Gruppo 2 (gruppo di controllo): 30 pazienti riceveranno vitamina E 400 mg due volte al giorno per 6 mesi.

Eventuali effetti collaterali saranno segnalati e classificati in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 5.00 (CTCAE). Qualsiasi potenziale interazione farmacologica tra i farmaci somministrati viene monitorata per ciascun paziente e vengono intraprese azioni correttive.

Analisi statistica

• Tutti i dati saranno rappresentati come media ± deviazione calunniata (DS).
• Verrà utilizzato il test t di Student non accoppiato per confrontare i dati tra i due gruppi.
• Il t-test di Student appaiato verrà utilizzato per confrontare i dati all'interno dello stesso gruppo prima e dopo il trattamento con i farmaci studiati.
• Il test del chi-quadrato verrà utilizzato per l'analisi statistica dei dati nominali.
• L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) pacchetto statistico versione 27.0 (dicembre 2020), IBM (International Business Machines) corporation software group, USA.
• Il livello di significatività sarà fissato a P<0.05.