Сравнительное исследование между фебуксостатом и витамином Е у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и гиперурикемией

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как накопление избыточного жира в печени при отсутствии значительного употребления алкоголя и при отсутствии какой-либо вторичной причины. НАЖБП достигла масштабов эпидемии и в настоящее время поражает 20-40% населения в целом. В последние годы, наряду с растущей тенденцией к ожирению и диабету 2 типа, НАЖБП стала одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени во всем мире. Спектр заболевания варьируется от простого стеатоза до гепатоцеллюлярного повреждения с воспалительной инфильтрацией, характеризуемой как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который может в конечном итоге прогрессировать до фиброза печени, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Несмотря на значительное бремя болезни и смертность, связанные в основном с прогрессирующим заболеванием, т. е. с НАСГ и фиброзом, в настоящее время нет одобренных препаратов для лечения НАСГ, поэтому модификация образа жизни остается основой лечения. Каков патогенез НАЖБП? Хотя предложение о «двух ударах», связанных с резистентностью к инсулину (ИР) и окислительным стрессом, было хорошо принято, механизм НАЖБП считался очень сложным и до сих пор оставался неясным.

Помимо состояний, связанных с метаболическим синдромом, гиперурикемия также связана с НАСГ. Несколько эпидемиологических исследований показали, что пациенты с НАСГ имеют значительно более высокие уровни мочевой кислоты (МК) в сыворотке по сравнению с контрольной группой, а повышенные уровни МК в сыворотке крови являются независимым фактором риска НАЖБП. Примечательно, что УК сама по себе способствует липогенезу de novo и вызывает ИР, как in vivo, так и in vitro, за счет усиленного NADPH-оксидазного (NOX)-опосредованного образования активных форм кислорода (АФК) и активации нуклеотидсвязывающего домена и домена олигомеризации. NOD-подобный) рецептор семейства пириновых доменов, содержащий инфламмасому 3 (NLRP3). Считается, что гиперурикемия при НАЖБП в первую очередь связана с повышенной экспрессией и/или активностью печеночной ксантиноксидазы (КСО). Эти наблюдения указывают на то, что гиперурикемия играет причинную роль в развитии НАСГ.

Ингибитор ксантиноксидазы (XO), фебуксостат, снижает индуцированное свободными жирными кислотами накопление жира в печени у мышей с высоким содержанием жиров, содержащих трансжирные кислоты (HFDT). Далее было обнаружено, что основной механизм связан со снижением экспрессии NLRP3 и улучшением резистентности к инсулину. Это открытие подчеркивает возможные молекулярные пути, включающие активацию NLRP3 для управления ROS и IR. Таким образом, фебуксостат может быть многообещающим средством для лечения пациентов с НАСГ.

Общепризнано, что витамин Е является основным жирорастворимым антиоксидантом, разрушающим цепь, обнаруженным в организме человека. В дополнение к своим антиоксидантным свойствам молекулы семейства витамина Е обладают антиатерогенным и противовоспалительным действием. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и Национального института здравоохранения и повышения качества медицинской помощи (NICE), витамин Е одобрен в дозе 800 МЕ/день для взрослых с подтвержденным биопсией НАСГ.

Таким образом, это исследование направлено на оценку и сравнение защитных результатов использования фебуксостата по сравнению с витамином Е у пациентов с гиперурикемическим НАСГ без цирроза печени.

Первичной конечной точкой этого 6-месячного исследования будет улучшение фиброза (≥

1 стадия) без ухудшения НАСГ или разрешения НАСГ без ухудшения фиброза, при этом исследование считается успешным, если достигается любая из 1-х конечных точек.

Вторичной конечной точкой этого исследования является улучшение биохимических маркеров, связанных со стеатозом, воспалением, окислительным стрессом, резистентностью к инсулину и фиброзом печени.

Исследуемая популяция:

• Это исследование проводится на 60 пациентах с диагнозом гиперурикемический НАСГ в соответствии с протоколом исследования.
• Пациенты были набраны из отделения тропической медицины и инфекционных заболеваний Университетской больницы Танта, Танта, Египет.
• Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Университета Танта.
• Все пациенты предоставили подписанное письменное информированное согласие и согласились соблюдать протокол исследования.
• Все данные пациентов будут частными и конфиденциальными.
• О любых непредвиденных рисках, возникших в ходе исследования, пациенты и комитет по этике своевременно уведомлялись.

Это исследование представляет собой рандомизированное контролируемое, параллельное и проспективное исследование продолжительностью 6 месяцев. Принятые пациенты были рандомизированы на 2 группы следующим образом:

• Группа 1 (группа фебуксостата): 30 пациентов будут получать 80 мг/сут фебуксостата в течение 6 месяцев.
• Группа 2 (контрольная группа): 30 пациентов будут получать витамин Е по 400 мг два раза в день в течение 6 месяцев.

О любых побочных эффектах будет сообщаться и оцениваться в соответствии с общими терминологическими критериями для нежелательных явлений версии 5.00 (CTCAE). Любые потенциальные лекарственные взаимодействия между вводимыми препаратами отслеживаются для каждого пациента и предпринимаются корректирующие действия.

Статистический анализ

• Все данные будут представлены как среднее значение ± отклонение (SD).
• Непарный критерий Стьюдента будет использоваться для сравнения данных между двумя группами.
• Парный критерий Стьюдента будет использоваться для сравнения данных в одной группе до и после лечения исследуемыми препаратами.
• Критерий хи-квадрат будет использоваться для статистического анализа номинальных данных.
• Статистический анализ будет проводиться с использованием статистического пакета Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), версия 27.0 (декабрь 2020 г.), группа программного обеспечения корпорации IBM (International Business Machines), США.
• Уровень значимости будет установлен на уровне P<0,05.