Belimumabi LN:n ehkäisyssä
Belimumabi äkillisen lupusnefriitin ehkäisyssä korkean riskin potilailla
Systeeminen lupus erythematosus on krooninen autoimmuunisairaus, johon voi liittyä useita järjestelmiä ja joka voi heikentää suuresti potilaiden terveyttä. Munuaiset ovat yksi yleisimmin sairastuneista elimistä. Raportoitiin, että yli noin 70 %:lle SLE-potilaista kehittyi lupusnefriitti, joka liittyi vahvasti pitkän aikavälin ennusteeseen1,2. On suuri etu, jos suuren riskin ryhmät voitaisiin ennakoida ja ennaltaehkäistä esihoidolla, munuaisten ennuste ja eloonjääminen paranevat lupaavasti.
Retrospektiivisessä tutkimuksessamme kirjattiin lupusnefriitin esiintyvyys viimeisten 10 vuoden aikana uusilla SLE-potilailla, mikä oli korkein heidän ensimmäisenä vuonna, noin 17 % ja noin 5 % vuodessa seuraavina vuosina3. Riskinennustemallien nostaminen ja riskipotilaiden tunnistaminen ovat varsin tärkeitä. Ennustemalli riippuu kokoelmasta potilasfenotyyppejä, jotka ovat hajallaan eri muodoissa ja erittäin hankalia. Edellisessä tutkimuksessamme tähän tutkimukseen kerättiin yhteensä 14 439 SLE-potilasta 13 kiinalaisen korkea-asteen sairaalan reumatologian ja immunologian osastoilta, mukaan lukien 13 062 naista (90,46 %), joiden keski-ikä oli 33,4 vuotta ja aikajänne EMR (Electronic Medical Records) oli 28. lokakuuta 2001 - 31. maaliskuuta 2017. Se sisältää perustiedot potilaista, fyysisen tutkimuksen, tarkastus- ja diagnostiset tiedot jne. Suunnittelimme hybridi-NLP-järjestelmän, joka yhdisti samanaikaisesti NLP:n teknisen ja asiantuntijatiedon, joka nimettiin Deep Phenotyping Systemiksi (DPS), poimimaan kaikki EMR:ään tallennetut fenotyyppitiedot.
DPS käsitteli EMR-tiedot tehokkaasti, ja sen tarkkuus, tarkkuus ja palautus olivat kumpikin yli 93 %. Se poimi 73 794 entiteettiä 14 439 SLE-tapauksesta, joista jokaisella oli aikaattribuutit, ja tuotti 18 785 000 640 entiteettiä. Siten nostettiin LN-ennustemalli, jonka todennäköisyys lupuspotilaille, joilla ei ole munuaistulehdusta, kehittää lupusnefriittiä puolen ja vuoden kuluessa, voidaan ennustaa.) Tässä mallissa käytettiin yli 35 000 fenotyyppiä ja se varmistettiin riippumattomilla näytteillä. Paras tarkkuus (ACC) ja käyrän alla oleva pinta-ala (AUC), jotka ennustavat 1 vuoden ja 2 vuoden riskin sairastua lupus nefriittiin, ovat 0,88 ja 0,86.
NLP:n rakentama kattava SLE-fenotyyppitietokanta parantaa merkittävästi lupuksen kliinisen fenotyypin tutkimustehokkuutta. Ehdotimme ensin lupusnefriitin ennustavaa mallia, jolla on korkea sovellettavuus ja tehokkuus. Hyvän lähi- ja avoimen testauksen kokeelliset tulokset osoittavat täysin tämän tietokannan aitouden ja käytännöllisyyden. Reaalimaailman tietoihin perustuva tutkimusprosessi ja menetelmä soveltuvat myös muiden lupuksen tärkeiden komplikaatioiden ennustamiseen3.
Tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi tutkittu lupusnefriitin sekundaarisia ehkäisyvälineitä. Kuitenkin, kuten me kaikki tiedämme, taudin paheneminen on suuri riskitekijä julmille elinvaurioille, ja aikaisemmat tietomme osoittivat, että lupusnefriitti oli yksi tärkeimmistä paisumiskuvioista4. Kaksi vaiheen III, satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta, BLISS-52 ja BLISS-76, osoittivat, että belimumabi, ainoa FDA:n hyväksymä biologinen lääke SLE:ssä ja joka kohdistuu B-lymfosyyttistimulaattoriin, voi vähentää taudin pahenemista tavallisiin hoitomuotoihin (SOC) verrattuna. terapia 5,6. Taipumuspisteiden täsmäytystutkimus osoitti lisäksi, että belimumabin lisäys vähentää elinvaurion etenemistä SDI7:llä mitattuna. BLISS-tutkimusten yhdistetyssä post-hoc-analyysissä tarkasteltiin syvemmin munuaisten tuloksia, ja se viittaa siihen, että belimumabi voi tarjota munuaishyötyä SLE-potilailla, mikä osoittaa, että belimumabiryhmässä munuaisten paheneminen on vähemmän, eli 1,1 % verrattuna lumelääkkeeseen8.
Oletimme ja yritimme analysoida, voisiko belimumabi toimia sekundaarisena ehkäisyvälineenä korkean riskin SLE-potilaille.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Aiempien BLISS-tutkimusten perusteella belimumabi voi vähentää lupusnefriitin kehittymistä tai pahenemista yli 50 %8. Otoskoko 48 potilasta ryhmää kohden antaisi tutkimukselle 90 % tehon kaksipuolisella alfa-virheellä 0,05, jotta voidaan havaita vaikutus lupusnefriitin kehittymisen vähentämiseen korkean riskin SLE-potilailla 50 %:sta 25 %:iin, jotka saavat belimumabia 24 kuukautta. Käytettiin mallia, jossa yhden näytesuhteen normaali approksimaatio. Lisäksi laskettiin arviolta 20 %:n vetäytymisestä tai kadonneesta seurannasta, jolloin saatiin lopullinen arvioitu yksinkertainen koko 48 potilasta kussakin ryhmässä.
Historialliset kontrollit valittiin SLE-tietokannassamme olevan taipumuspisteiden vastaavuuden perusteella prednisonin, malarialääkkeiden, immunosuppressiivisten aineiden ja SLEDAI:n tasapainon kanssa. Belimumabi: historialliset kontrollit = 1:1
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta vanha;
- Täytä systeemisen lupus erythematosuksen vuonna 1997 tarkistetut American College of Rheumatology -kriteerit;
- Kahden vuoden riski saada uusi lupus nefriitti yli 50 % (50 % ~ 100 %) tekoälyn rakentaman ennustemallimme perusteella.
- Potilaat saivat vakaan SOC-ohjelman kiinteillä annoksilla prednisonia (0-40 mg/vrk) ja/tai hydroksiklorokiinia ja/tai immunosuppressiivisia aineita (atsatiopriini, mykofenolaatti, metotreksaatti, siklosporiini, takrolimuusi, leflunomidi) vähintään 30 päivää ennen tutkimusta .
- Ole valmis osallistumaan oikeudenkäyntiin ja allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
- Ehkäisyä tarvitaan tutkimuksen aikana.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla oli aiemmin munuaisia, suljettiin pois.
Aiemman munuaisen vaikutuksen määritelmä:
- Munuaisbiopsia vahvistettu; tai
- Aktiivinen virtsan sedimentti määritellään joksikin seuraavista:
A. >5 RBC/hpf kuukautisten ja infektion puuttuessa; B. > 5 valkosolua korkeatehoista kenttää (WBC/hpf) kohden ilman infektiota; tai Cellular casts on rajoitettu punasoluihin tai valkosoluihin.
C. 24 tunnin virtsan proteiini > 0,5 g
- Vaikea aktiivinen lupus, kuten neuropsykiatrinen lupus tai sydänhäiriö, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle;
- Raskaus tai imetys;
- Aikaisempi hoito millä tahansa B-lymfosyytteihin kohdistetulla lääkkeellä (mukaan lukien rituksimabi), suonensisäisellä syklofosfamidilla 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä ja suonensisäisellä Ig:llä tai prednisonilla (> 100 mg/vrk) 3 kuukauden sisällä.
- Maksan (ALT tai ASAT > 2 kertaa normaalin ylärajat) tai munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinin puhdistuma < 60 ml/min).
- Sinulla on ollut primaarinen immuunipuutos
- sinulla on merkittävä IgG-puutos (IgG-taso < 400 mg/dl)
- sinulla on IgA-puutos (IgA-taso < 10 mg/dl)
Infektiohistoria:
- Tällä hetkellä millä tahansa kroonisen infektion (kuten tuberkuloosin, pneumokystisen, sytomegaloviruksen, herpes simplex -viruksen, herpes zosterin ja epätyypillisten mykobakteerien) estävällä hoidolla
- Sairaalahoito infektion hoitoa varten 60 päivän sisällä päivästä 0.
- Parenteraalisten (IV tai IM) antibioottien (antibakteeri-, virus-, sieni- tai loislääkkeet) käyttö 60 päivän sisällä päivästä 0
- Serologiset todisteet nykyisestä tai aiemmasta hepatiitti B (HB) -infektiosta, jotka perustuvat HBsAg- ja HBcAb-testien tuloksiin
- sinulla on aiemmin ollut anafylaktinen reaktio varjoaineiden, ihmisen tai hiiren proteiinien tai monoklonaalisten vasta-aineiden parenteraalisesta antamisesta
- Sinulla on historiallisesti positiivinen HIV-testi tai positiivinen testi HIV-seulonnassa
- Onko tutkijan mielestä muita kliinisesti merkittäviä poikkeavia laboratorioarvoja
- sinulla on jokin väliaikainen merkittävä lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, jonka tutkija katsoo tekevän ehdokkaan sopimattomaksi tutkimukseen
- sinulla on tällä hetkellä huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus, tai sinulla on ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä tai riippuvuutta 365 päivän aikana ennen päivää 0
Poissuljetut samanaikaiset lääkkeet
- Anti-B-soluhoito:
- 5 terapeuttisen puoliintumisajan pesu pois aiemman B-soluhoidon jälkeen tai kunnes farmakodynaaminen vaikutus on minimaalinen (esim. 1 vuosi rituksimabin jälkeen)
- 365 päivää ennen belimumabia:
- Mikä tahansa biologinen tutkimusaine (esim. abetimusnatrium, anti-CD40L-vasta-aine, BG9588/IDEC 131)
- 90 päivää ennen belimumabia:
- Suonensisäinen syklofosfamidi
- Koehenkilöt, jotka saavat CYC:tä ja joiden leukosyyttien määrä on <2000/m3
- 30 päivää ennen belimumabia (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on suurempi) o Mikä tahansa ei-biologinen tutkimusaine
- Elävät rokotteet 30 päivän sisällä ennen lähtötasoa tai samanaikaisesti belimumabin kanssa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joille kehittyy lupusnefriitti 24 kuukauden sisällä
Aikaikkuna: 24 kuukauden aikana
|
Ensisijainen tavoite oli selvittää, voisiko belimumabi vähentää 24 kuukauden riskiä sairastua lupus nefriittiin. Lupus nefriitin määritelmä:
A. >5 RBC/hpf kuukautisten ja infektion puuttuessa; B. > 5 valkosolua korkeatehoista kenttää (WBC/hpf) kohden ilman infektiota; tai Cellular casts on rajoitettu punasoluihin tai valkosoluihin. C. 24 tunnin virtsan proteiini > 0,5 g |
24 kuukauden aikana
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- BLM AI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .