Belimumab til forebyggelse af LN
Belimumab til forebyggelse af nyopstået lupus nefritis hos højrisikopatienter
Systemisk lupus erythematosus er en kronisk autoimmun sygdom, som kan involvere flere systemer og i høj grad forringe patienternes helbred. Nyre er et af de mest berørte organer. Det blev rapporteret, at mere end omkring 70 % SLE-patienter udviklede lupus nefritis, som var stærkt forbundet med den langsigtede prognose1,2. Det vil være en stor fordel, hvis højrisikogrupperne kunne prædikeres og forebygges med forbehandling, nyreprognosen og overlevelse ville være lovende forbedret.
Forekomsten af lupus nefritis inden for de seneste 10 år hos nyopståede SLE-patienter blev registreret i vores retrospektive undersøgelse, som var højest i deres første år, omkring 17 % og omkring 5 % om året i de følgende år3. Fremme af risikoforudsigelsesmodeller og anerkendelse af højrisikopatienter er ret vigtigt. Forudsigelsesmodellen afhænger af samlingen af patientfænotyper, som er spredt i forskellige former og meget besværlige. I vores tidligere undersøgelse blev i alt 14.439 SLE-patienter indsamlet fra reumatologiske og immunologiske afdelinger på 13 kinesiske tertiære hospitaler i denne undersøgelse, herunder 13.062 kvinder (90,46%), med en gennemsnitsalder på 33,4 år, og tidsrummet for EMR (Electronic Medical Records) var fra 28. oktober 2001 til 31. marts 2017. Det omfatter grundlæggende oplysninger om patienter, fysisk undersøgelse, inspektion og diagnostiske oplysninger mv. Vi designede et hybridt NLP-system kombineret NLP teknisk og ekspertviden på samme tid, som blev navngivet som Deep Phenotyping System (DPS), for at udtrække al den fænotypiske information registreret i EMR.
DPS behandlede effektivt EMR-data, og dets nøjagtighed, præcision og tilbagekaldelse var hver større end 93 %. Den udtog 73.794 enheder fra 14.439 SLE-sager, hver med tidsattributter, og producerede 18.785.000.640 enheder. Der blev således rejst en LN-forudsigelsesmodel, som sandsynligheden for, at lupuspatienter uden nefritis vil udvikle lupus nefritis inden for et halvt og et år kan forudsiges.) Mere end 35 000 fænotyper blev brugt i denne model, og den blev verificeret med uafhængige prøver. Den bedste nøjagtighed (ACC) og area under the curve (AUC), der forudsiger 1-års og 2-års risiko for at udvikle lupus nefritis, kan opnås på henholdsvis 0,88 og 0,86.
Den omfattende SLE-fænotypedatabase konstrueret af NLP forbedrer i høj grad forskningseffektiviteten af lupus klinisk fænotype. Vi foreslog først en prædiktiv model for lupus nefritis, som er høj anvendelighed og effektivitet. De eksperimentelle resultater af god tæt og åben test demonstrerer fuldt ud ægtheden og praktisk anvendelighed af denne database. Forskningsprocessen og metoden baseret på data fra den virkelige verden er også anvendelig til at forudsige andre vigtige komplikationer af lupus3.
Indtil nu var der ingen undersøgelser, der undersøgte sekundære forebyggelsesværktøjer af lupus nefritis. Men som vi alle ved, er sygdomsopblussen en højrisikofaktor for grusom organskade, og vores tidligere data viste, at lupus nefritis var et af de vigtige opblusningsmønstre4. To fase III, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser, BLISS-52 og BLISS-76 viste, at belimumab, det eneste FDA-godkendte biologiske lægemiddel i SLE, rettet mod B-lymfocytstimulator, kan reducere sygdomsopblussen sammenlignet med standard-of-care (SOC) terapi5,6. En tilbøjelighed-score matchende undersøgelse viste yderligere, at belimumab add-on reducerer organskadeprogression målt ved SDI7. En samlet post-hoc-analyse af BLISS-forsøgene tog et dybere kig på nyreresultatet og tyder på, at belimumab kan give nyrefordel hos patienter med SLE, indikeret ved færre nyreudbrud i belimumab-gruppen, dvs. 1,1 % versus 3,0 i placebo8.
Vi lavede en hypotese og forsøgte at analysere, om belimumab kunne fungere som et sekundært forebyggelsesværktøj for SLE-patienter med høj risiko.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Baseret på tidligere BLISS-forsøg kan belimumab reducere udviklingen eller opblussen af lupus nefritis med over 50 %8. En stikprøvestørrelse på 48 patienter pr. gruppe ville give forsøget 90 % kraft ved en tosidet alfa-fejl på 0,05 for at påvise en effekt på at reducere udviklingen af lupus nefritis hos højrisiko SLE-patienter fra 50 % til 25 %, der modtager belimumab inden for 24 måneder. En model med normal tilnærmelse til en prøveandel blev anvendt. Der blev også beregnet 20 % tilbagetrækning eller mistet til opfølgning, hvilket gav den endelige estimerede simple størrelse på 48 patienter i hver gruppe.
Historiske kontroller blev udvalgt ved tilbøjelighed-score-match i vores SLE-database med balancen af baseline-prednison, antimalariamidler, immunsuppressive midler og SLEDAI. Belimumab: historiske kontroller = 1:1
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥ 18 år gammel;
- Opfyld de 1997 reviderede American College of Rheumatology kriterier for systemisk lupus erythematosus;
- 2-års risiko for at udvikle nyopstået lupus nefritis højere end 50% (50%~100%) baseret på vores AI-konstruerede forudsigelsesmodel.
- Patienterne fik et stabilt SOC-regime med faste doser af prednison (0-40 mg/dag) og/eller hydroxychloroquin og/eller immunsuppressive midler (azathioprin, mycophenolat, methotrexat, ciclosporin, tacrolimus, leflunomid) i mindst 30 dage før undersøgelsen .
- Vær villig til at deltage i forsøget og underskriv det skriftlige informerede samtykke.
- Prævention er påkrævet under undersøgelsen.
Ekskluderingskriterier:
-- Patienter med tidligere nyrepåvirkning blev udelukket;
Definition af tidligere nyrepåvirkning:
- Nyrebiopsi bekræftet; eller
- Aktivt urinsediment defineret som et af følgende:
A. >5 RBC/hpf i fravær af menstruation og infektion; B. >5 hvide blodlegemer pr. højeffektfelt (WBC/hpf) i fravær af infektion; eller Cellular afstøbninger begrænset til RBC eller WBC afstøbninger.
C. 24-timers urinprotein > 0,5g
- Svær aktiv lupus såsom neuropsykiatrisk lupus eller hjertepåvirkning blev udelukket fra forsøget;
- Graviditet eller amning;
- Tidligere behandling med ethvert B-lymfocyt-målrettet lægemiddel (inklusive rituximab), intravenøs cyclophosphamid inden for 6 måneder efter tilmelding og intravenøs Ig eller prednison (>100 mg/dag) inden for 3 måneder.
- Lever (ALT eller ASAT > 2 gange øvre normalgrænser) eller nyreinsufficiens (kreatininclearance rate < 60 ml/min).
- Har en historie med primær immundefekt
- Har en betydelig IgG-mangel (IgG-niveau < 400 mg/dL)
- Har IgA-mangel (IgA-niveau < 10 mg/dL)
Infektionshistorie:
- I øjeblikket på enhver undertrykkende behandling for en kronisk infektion (såsom tuberkulose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier)
- Hospitalsindlæggelse for behandling af infektion inden for 60 dage efter dag 0.
- Brug af parenterale (IV eller IM) antibiotika (anti-bakterielle, antivirale, anti-svampe eller anti-parasitære midler) inden for 60 dage efter dag 0
- Serologiske tegn på nuværende eller tidligere hepatitis B (HB) infektion baseret på resultaterne af testning for HBsAg og HBcAb
- Har en historie med en anafylaktisk reaktion på parenteral administration af kontrastmidler, humane eller murine proteiner eller monoklonale antistoffer
- Få en historisk positiv HIV-test eller test positiv ved screening for HIV
- Har nogen anden klinisk signifikant unormal laboratorieværdi efter investigatorens mening
- Har nogen samtidig betydelig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, som efterforskeren mener ville gøre kandidaten uegnet til undersøgelsen
- Har aktuelt stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed, eller en historie med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for 365 dage før dag 0
Udelukket samtidig medicin
- Anti-B-celle terapi:
- Udvaskning af 5 terapeutiske halveringstider efter tidligere B-cellebehandling, eller indtil farmakodynamisk effekt ville være minimal (f.eks. 1 år efter rituximab)
- 365 dage før belimumab:
- Ethvert biologisk forsøgsmiddel (f.eks. abetimus-natrium, anti-CD40L-antistof, BG9588/IDEC 131)
- 90 dage før belimumab:
- Intravenøs cyclophosphamid
- Forsøgspersoner, der får CYC, hvis leukocyttal er <2000/m3
- 30 dage før belimumab (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er størst) o Ethvert ikke-biologisk forsøgsmiddel
- Levende vacciner inden for 30 dage før baseline eller samtidig med belimumab
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Observationsmodeller: Kohorte
- Tidsperspektiver: Fremadrettet
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Procentdelen af patienter, der udvikler lupus nefritis inden for 24 måneder
Tidsramme: i løbet af 24 måneder
|
Det primære formål var at se, om belimumab kunne reducere 24-måneders risikoen for at udvikle lupus nefritis. Definition af lupus nefritis:
A. >5 RBC/hpf i fravær af menstruation og infektion; B. >5 hvide blodlegemer pr. højeffektfelt (WBC/hpf) i fravær af infektion; eller Cellular afstøbninger begrænset til RBC eller WBC afstøbninger. C. 24-timers urinprotein > 0,5g |
i løbet af 24 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- BLM AI
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Belimumab
-
Leiden University Medical CenterGlaxoSmithKlineIkke rekrutterer endnu
-
Northwell HealthGlaxoSmithKlineRekrutteringLupus erythematosus, systemisk | Lupus erythematosusForenede Stater
-
Human Genome Sciences Inc.GlaxoSmithKlineAfsluttetSystemisk lupus erythematosusForenede Stater, Spanien, Israel, Holland, Canada, Tyskland, Polen, Rumænien, Puerto Rico, Costa Rica, Belgien, Slovakiet, Det Forenede Kongerige, Mexico, Italien, Østrig, Tjekkiet, Sverige, Frankrig
-
Human Genome Sciences Inc., a GSK CompanyGlaxoSmithKlineAfsluttetLupus Erythematosus, Discoid
-
Human Genome Sciences Inc.Afsluttet
-
GlaxoSmithKlineAktiv, ikke rekrutterendeSystemisk lupus erythematosusHolland, Forenede Stater, Tyskland, Spanien, Japan, Argentina, Mexico
-
GlaxoSmithKlineAfsluttet
-
Human Genome Sciences Inc.AfsluttetLupus erythematosus, systemiskForenede Stater, Canada
-
GlaxoSmithKlineAfsluttetGlomerulonephritis, MembranøsDet Forenede Kongerige
-
Human Genome Sciences Inc., a GSK CompanyGlaxoSmithKlineAfsluttetSystemisk lupus erythematosusForenede Stater