NBIA-geenien testaus: Geneettisen heterogeenisyyden analyysi ja mitokondriomarkkerien validointi sekvenssivarianttien syy-seuraussuhteen arvioimiseksi. (NBIA MITO)

Neurodegeneraatio, johon liittyy aivojen raudan kertymistä (NBIA) edustaa ryhmää harvinaisia ​​hermoston kehityssairauksia, jotka ovat geneettisesti ja fenotyyppisesti heterogeenisia.

Diagnoosi perustuu aivojen magneettikuvaukseen. Se osoittaa epänormaalia raudan kertymistä tyviganglioissa, erityisesti globus palliduksessa ja nigra-aineessa. Se perustuu myös geenitesteihin. Nyt kuvataan kymmenen yksilöllistä muotoa. Eri kliinisten esitysten välillä on kuitenkin päällekkäisyyksiä, ja molekyylidiagnoosi voidaan tulkita väärin muunnelmien vuoksi, jotka on nimetty muunnelmiksi, joilla on tuntematon merkitys ja joiden patogeenistä roolia ei ole todistettu. Noin puolet kliinisesti merkittävistä tapauksista, joissa aivojen magneettikuvauksessa on rautakertymiä, jää ilman molekyylihaitallisia muutoksia.

Paremman molekyylidiagnoosin saamiseksi on pyrittävä kahteen päätarkoitukseen: toisaalta riittävän tyhjentävyyden saavuttaminen, joka voidaan suorittaa suuremmalla geenipaneelilla ja seuraavan sukupolven sekvensoinnilla; tämä paneeli sisältää uusia geenejä ja sitä voidaan laajentaa, kun lisää geenejä tunnistetaan. Toisaalta nyt on tarpeen validoida tai vahvistaa varianttien haitalliset seuraukset toiminnallisten tutkimusten avulla.

NBIA:n patofysiologiaan liittyy neljä pääreittiä: raudan ja lipidien aineenvaihdunta, mitokondrioiden aineenvaihdunta ja autofagia.

Ottaen huomioon, että mitokodrionin sisällä olevat biokemialliset mekanismit ovat mukana näissä neljässä reitissä, tutkijat suorittivat ensimmäisen testin potilaan fibroblasteista ja analysoivat kirjallisuutta määrittääkseen parametrit, jotka voisivat olla merkityksellisiä NBIA:n biologisina markkereina.

Kaksi eri ryhmää tutkitaan:

• Ryhmä NBIA-potilaita, joilla ei ole löydetty mutaatiota Bordeaux'n yliopistollisessa sairaalassa tällä hetkellä käytetyn geenipaneelin sekvensoinnin jälkeen. Geneettinen testaus suoritetaan vaihtoehtoisen kohteen rikastusmenetelmän avulla, jota sovelletaan 16 NBIA-geeniin.
• Potilaiden ryhmä, joilla on kaksi yleistä NBIA-muotoa ja tunnistettuja variantteja, analysoidaan fibroblastien parhaiden mitokondriomarkkerien arvioimiseksi.

Tutkijat aikovat siirtää nämä uudet geneettiset ja biokemialliset strategiat diagnostisiin menetelmiin ranskalaisen harvinaisten sairauksien verkoston, joka on vastuussa hermoston rappeutumisesta, ja "CARAMMEL" -verkostosta, joka osallistuu mitokondrioiden sairauksien diagnosointiin.