Teste de Genes NBIA: Análise de Heterogeneidade Genética e Validação de Marcadores Mitocondriais para Avaliação de Causalidade de Variantes de Sequência. (NBIA MITO)
A neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA) representa um grupo de doenças raras do neurodesenvolvimento, genética e fenotipicamente heterogêneas.
O diagnóstico é baseado na ressonância magnética do cérebro. Também é baseado em testes genéticos. No entanto, existem sobreposições entre as diferentes apresentações clínicas e o diagnóstico molecular pode ser mal interpretado.
Dois propósitos principais devem ser atendidos para obter um melhor diagnóstico molecular: por um lado, alcançar uma exaustividade suficiente que possa ser realizada com um painel de genes maior e sequenciamento de próxima geração; por outro lado, agora é necessário validar ou infirmar as consequências deletérias das variantes com a ajuda de estudos funcionais.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA) representa um grupo de doenças raras do neurodesenvolvimento, genética e fenotipicamente heterogêneas.
O diagnóstico é baseado na ressonância magnética do cérebro. Mostra depósito anormal de ferro nos gânglios da base, especialmente no globo pálido e na substância negra. Também é baseado em testes genéticos. Dez formas individualizadas são agora descritas. No entanto, existem sobreposições entre as diferentes apresentações clínicas e o diagnóstico molecular pode ser mal interpretado devido a variantes, designadas como variantes de significado desconhecido, cujo papel patogénico não está comprovado. Cerca de metade dos casos clinicamente relevantes com depósitos de ferro na RM cerebral permanecem sem qualquer alteração molecular deletéria.
Dois propósitos principais devem ser atendidos para obter um melhor diagnóstico molecular: por um lado, alcançar uma exaustividade suficiente que possa ser realizada com um painel de genes maior e sequenciamento de próxima geração; este painel incluirá novos genes e poderá ser ampliado à medida que mais genes forem identificados. Por outro lado, agora é necessário validar ou infirmar as consequências deletérias das variantes com a ajuda de estudos funcionais.
Quatro vias principais estão envolvidas na fisiopatologia da NBIA: metabolismo de ferro e lipídios, metabolismo mitocondrial e autofagia.
Considerando que mecanismos bioquímicos dentro do mitocôdrio estão envolvidos nessas quatro vias, os pesquisadores realizaram um primeiro teste a partir de fibroblastos de pacientes e analisaram a literatura para definir os parâmetros que poderiam ser pertinentes como marcadores biológicos de NBIA.
Dois grupos diferentes serão estudados:
- Um grupo de pacientes com NBIA sem mutação encontrada após o sequenciamento do painel de genes atualmente usado no hospital universitário de Bordeaux. Os testes genéticos serão realizados com a ajuda de um método alternativo de enriquecimento de alvos aplicado a 16 genes NBIA.
- Um grupo de pacientes com 2 formas frequentes de NBIA com variantes identificadas será analisado para avaliar os melhores marcadores mitocondriais de fibroblastos.
Os investigadores planeiam transferir estas novas estratégias genéticas e bioquímicas para os procedimentos de diagnóstico com o apoio da rede francesa de doenças raras responsável pelas neurodegenerações e da rede "CARAMMEL" envolvida no diagnóstico de doenças mitocondriais.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Talence, França
- Centre hospitalier universitaire de Bordeaux
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- NBIA Pacientes diagnosticados com uma variação patogênica ou qualquer variação que possa afetar a função do gene (classe 4 ou 5 de acordo com os critérios ACMG) nos seguintes genes: C19ORF12, PANK2, PLA2G6, DCAF17, FA2H, WDR45, FTL, CP e ATP13A2 e cujos fibroblastos foram coletados no Hospital Universitário de Bordeaux para análise funcional durante o procedimento de diagnóstico
- Pacientes com NBIA sem testes conclusivos em nenhum desses nove genes e cujo DNA foi coletado durante o procedimento de diagnóstico no Hospital Universitário de Bordeaux
Critério de exclusão:
- Pacientes sem sinais de imagem (ressonância magnética ou varredura) de NBIA
- Pacientes sem seguro de saúde francês
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Retrospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Pacientes com NBIA que permanecem sem diagnóstico molecular
Um grupo de 40 pacientes com NBIA, que permanecem sem diagnóstico molecular
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testes de sequenciamento de um painel de 22 genes (9 já conhecidos e 13 novos genes) usando uma captura personalizada dedicada e um protocolo de sequenciamento de médio rendimento.
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Pacientes com NBIA com mutações identificadas em genes
Um grupo de doentes com 2 formas frequentes de NBIA, portadores de mutações em genes (já estudados no laboratório de diagnóstico molecular do CHU)
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Estabelecimento de marcadores mitocondriais a partir de fibroblastos em cultura, obtidos a partir de biópsia de pele.
Estabelecimento de modelos de levedura para mostrar alterações mitocondriais bioquímicas: introdução de variantes missense no gene Cab1 da pantotenato quinase de levedura cuja deleção é letal, seguida de crescimento de cepas mutantes em meios de fermentação e respiratórios.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Testes de sequenciamento de um painel de 22 genes usando uma captura personalizada dedicada e um protocolo de sequenciamento de médio rendimento.
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Registros de cobertura (% de regiões projetadas)
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Testes de sequenciamento de um painel de 22 genes usando uma captura personalizada dedicada e um protocolo de sequenciamento de médio rendimento.
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 4 anos
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Registros de profundidade de sequenciamento (lê o número)
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até a conclusão do estudo, uma média de 4 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Identificação da forma dominante por análise bioquímica em fibroblastos de pacientes
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Contagem de mitocôndrias com rotulagem de canal aniônico dependente de voltagem (VDAC)
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Identificação da forma dominante por análise bioquímica em fibroblastos de pacientes
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Medições dos níveis celulares de ferro e ferritina após privação e sobrecarga de ferro
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até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Patricia FERGELOT MAURIN, University Hospital, Bordeaux
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças dos Gânglios da Base
- Distúrbios do Movimento
- Doenças Neurodegenerativas
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Distrofias neuroaxonais
- Neurodegeneração Associada à Pantotenato Quinase
- Degeneração Nervosa
Outros números de identificação do estudo
- CHUBX 2017/38
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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