Testen von NBIA-Genen: Analyse der genetischen Heterogenität und Validierung von mitochondrialen Markern zur Beurteilung der Kausalität von Sequenzvarianten. (NBIA MITO)

Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (NBIA) stellt eine Gruppe seltener neurologischer Entwicklungserkrankungen dar, die sowohl genetisch als auch phänotypisch heterogen sind.

Die Diagnose basiert auf der MRT des Gehirns. Es zeigt abnorme Eisenablagerungen in den Basalganglien, insbesondere im Globus pallidus und der Substanz nigra. Es basiert auch auf Gentests. Zehn individualisierte Formen werden nun beschrieben. Es bestehen jedoch Überschneidungen zwischen den verschiedenen klinischen Präsentationen und die molekulare Diagnose kann aufgrund von Varianten, die als Varianten mit unbekannter Bedeutung bezeichnet werden, deren pathogene Rolle nicht bewiesen ist, falsch interpretiert werden. Etwa die Hälfte der klinisch relevanten Fälle mit Eisenablagerungen im MRT des Gehirns bleiben ohne molekulare schädliche Veränderung.

Zwei Hauptzwecke müssen angegangen werden, um eine bessere molekulare Diagnose zu erhalten: einerseits das Erreichen einer ausreichenden Vollständigkeit, die mit einem größeren Gen-Panel und Sequenzierung der nächsten Generation durchgeführt werden kann; Dieses Panel wird neue Gene enthalten und könnte erweitert werden, wenn mehr Gene identifiziert werden. Andererseits ist es nun notwendig, die schädlichen Folgen von Varianten mit Hilfe von Funktionsstudien zu validieren oder zu bestätigen.

Vier Hauptwege sind an der Pathophysiologie von NBIA beteiligt: ​​Eisen- und Lipidstoffwechsel, mitochondrialer Stoffwechsel und Autophagie.

In Anbetracht der Tatsache, dass biochemische Mechanismen innerhalb des Mitochodrions an diesen vier Signalwegen beteiligt sind, führten die Forscher einen ersten Test ausgehend von den Fibroblasten des Patienten durch und analysierten die Literatur, um die Parameter zu definieren, die als biologische Marker von NBIA relevant sein könnten.

Es werden zwei verschiedene Gruppen untersucht:

• Eine Gruppe von NBIA-Patienten ohne gefundene Mutation nach Sequenzierung des derzeit an der Universitätsklinik von Bordeaux verwendeten Genpanels. Gentests werden mit Hilfe einer alternativen Methode der Zielanreicherung durchgeführt, die auf 16 NBIA-Gene angewendet wird.
• Eine Gruppe von Patienten mit 2 häufigen Formen von NBIA mit identifizierten Varianten wird analysiert, um die besten mitochondrialen Marker von Fibroblasten zu bestimmen.

Die Forscher planen, diese neuen genetischen und biochemischen Strategien mit Unterstützung des französischen Netzwerks für seltene Krankheiten, das für Neurodegenerationen zuständig ist, und des „CARAMMEL“-Netzwerks, das an der Diagnose von mitochondrialen Erkrankungen beteiligt ist, auf diagnostische Verfahren zu übertragen.