Prueba de genes NBIA: análisis de heterogeneidad genética y validación de marcadores mitocondriales para evaluar la causalidad de las variantes de secuencia. (NBIA MITO)
La neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (NBIA, por sus siglas en inglés) representa un grupo de enfermedades raras del neurodesarrollo, tanto genética como fenotípicamente heterogéneas.
El diagnóstico se basa en la resonancia magnética cerebral. También se basa en pruebas genéticas. Sin embargo, existen superposiciones entre las diferentes presentaciones clínicas y el diagnóstico molecular puede malinterpretarse.
Deben abordarse dos propósitos principales para obtener un mejor diagnóstico molecular: por un lado, lograr una exhaustividad suficiente que pueda realizarse con un panel de genes más grande y secuenciación de próxima generación; por otro lado, ahora es necesario validar o afirmar las consecuencias deletéreas de las variantes con la ayuda de estudios funcionales.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (NBIA, por sus siglas en inglés) representa un grupo de enfermedades raras del neurodesarrollo, tanto genética como fenotípicamente heterogéneas.
El diagnóstico se basa en la resonancia magnética cerebral. Muestra depósito anormal de hierro en los ganglios basales, especialmente en el globo pálido y la sustancia negra. También se basa en pruebas genéticas. A continuación se describen diez formas individualizadas. Sin embargo, existen superposiciones entre las diferentes presentaciones clínicas y el diagnóstico molecular puede ser mal interpretado debido a variantes, denominadas variantes de significado desconocido, cuyo papel patogénico no está probado. Aproximadamente la mitad de los casos clínicamente relevantes con depósitos de hierro en la RM cerebral permanecen sin alteración molecular deletérea.
Deben abordarse dos propósitos principales para obtener un mejor diagnóstico molecular: por un lado, lograr una exhaustividad suficiente que pueda realizarse con un panel de genes más grande y secuenciación de próxima generación; este panel incluirá nuevos genes y podría ampliarse a medida que se identifiquen más genes. Por otro lado, ahora es necesario validar o afirmar las consecuencias deletéreas de las variantes con la ayuda de estudios funcionales.
Cuatro vías principales están involucradas en la fisiopatología de NBIA: metabolismos de hierro y lípidos, metabolismo mitocondrial y autofagia.
Teniendo en cuenta que los mecanismos bioquímicos dentro de la mitocondria están involucrados en estas cuatro vías, los investigadores realizaron una primera prueba a partir de fibroblastos de pacientes y analizaron la literatura para definir los parámetros que podrían ser pertinentes como marcadores biológicos de NBIA.
Se estudiarán dos grupos diferentes:
- Un grupo de pacientes NBIA sin mutación encontrada después de la secuenciación del panel de genes actualmente utilizado en el hospital universitario de Burdeos. Las pruebas genéticas se realizarán con la ayuda de un método alternativo de enriquecimiento de objetivos aplicado a 16 genes NBIA.
- Se analizará un grupo de pacientes con 2 formas frecuentes de NBIA con variantes identificadas para evaluar los mejores marcadores mitocondriales de fibroblastos.
Los investigadores planean transferir estas nuevas estrategias genéticas y bioquímicas a los procedimientos de diagnóstico con el apoyo de la red francesa de enfermedades raras a cargo de las neurodegeneraciones y la red "CARAMMEL" involucrada en el diagnóstico de enfermedades mitocondriales.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Talence, Francia
- Centre hospitalier universitaire de Bordeaux
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- NBIA Pacientes diagnosticados con una variación patogénica o cualquier variación que pudiera impactar en la función génica (clase 4 o 5 según criterios ACMG) en los siguientes genes: C19ORF12, PANK2, PLA2G6, DCAF17, FA2H, WDR45, FTL, CP y ATP13A2 y cuyos fibroblastos se han recogido en el Hospital Universitario de Burdeos para el análisis funcional durante el procedimiento de diagnóstico
- Pacientes NBIA sin pruebas concluyentes en ninguno de estos nueve genes y cuyo ADN se haya recolectado durante el procedimiento de diagnóstico en el Hospital Universitario de Burdeos.
Criterio de exclusión:
- Pacientes sin signos de imagen (MRI o exploración) de NBIA
- Pacientes sin seguro médico francés
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Retrospectivo
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes con NBIA que permanecen sin diagnóstico molecular
Un grupo de 40 pacientes con NBIA, que permanecen sin diagnóstico molecular
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Pruebas de secuenciación de un panel de 22 genes (9 ya conocidos y 13 genes nuevos) utilizando una captura personalizada dedicada y un protocolo de secuenciación de rendimiento medio.
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Pacientes con NBIA con mutaciones identificadas en genes
Un grupo de pacientes con 2 formas frecuentes de NBIA, portadores de mutaciones en genes (ya estudiados en el laboratorio de diagnóstico molecular del CHU)
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Establecimiento de marcadores mitocondriales a partir de fibroblastos en cultivo, obtenidos a partir de una biopsia de piel.
Establecimiento de modelos de levadura para mostrar alteraciones mitocondriales bioquímicas: introducción de variantes sin sentido en el gen Cab1 de la levadura pantotenato quinasa cuya deleción es letal, seguida de crecimiento de cepas mutantes en medios de fermentación y respiratorios.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Pruebas de secuenciación de un panel de 22 genes utilizando una captura personalizada dedicada y un protocolo de secuenciación de rendimiento medio.
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Registros de cobertura (% de regiones diseñadas)
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Pruebas de secuenciación de un panel de 22 genes utilizando una captura personalizada dedicada y un protocolo de secuenciación de rendimiento medio.
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 años
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Registros de profundidad de secuenciación (lee el número)
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificación de la forma dominante mediante análisis bioquímico en fibroblastos de pacientes
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Recuento de mitocondrias con etiquetado de canales de aniones dependientes de voltaje (VDAC)
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Identificación de la forma dominante mediante análisis bioquímico en fibroblastos de pacientes
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Mediciones de los niveles celulares de hierro y ferritina después de la privación de hierro y la carga de hierro
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Patricia FERGELOT MAURIN, University Hospital, Bordeaux
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades de los ganglios basales
- Trastornos del movimiento
- Enfermedades neurodegenerativas
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Distrofias Neuroaxonales
- Neurodegeneración asociada a pantotenato cinasa
- Degeneración nerviosa
Otros números de identificación del estudio
- CHUBX 2017/38
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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