Testování genů NBIA: Analýza genetické heterogenity a validace mitochondriálních markerů pro hodnocení kauzality sekvenčních variant. (NBIA MITO)

Neurodegenerace s akumulací železa v mozku (NBIA) představují skupinu vzácných neurovývojových onemocnění, geneticky i fenotypově heterogenních.

Diagnóza je založena na MRI mozku. Vykazuje abnormální ukládání železa v bazálních gangliích, zejména v globus pallidus a substanci nigra. Je také založen na genetickém testování. Nyní je popsáno deset individualizovaných forem. Mezi různými klinickými projevy však existují překryvy a molekulární diagnóza může být chybně interpretována kvůli variantám, pojmenovaným jako varianty neznámého významu, u nichž není patogenní role prokázána. Přibližně polovina klinicky relevantních případů s depozity železa na MRI mozku zůstává bez jakékoli molekulárně škodlivé změny.

K získání lepší molekulární diagnózy je třeba se zaměřit na dva hlavní účely: na jedné straně dosažení dostatečné vyčerpávající kapacity, kterou lze provést pomocí většího genového panelu a sekvenování nové generace; tento panel bude obsahovat nové geny a mohl by být rozšířen, jakmile bude identifikováno více genů. Na druhé straně je nyní nutné potvrdit nebo potvrdit škodlivé důsledky variant pomocí funkčních studií.

V patofyziologii NBIA se podílejí čtyři hlavní dráhy: metabolismus železa a lipidů, mitochondriální metabolismus a autofagie.

Vzhledem k tomu, že biochemické mechanismy uvnitř mitochodrionu jsou zapojeny do těchto čtyř drah, výzkumníci provedli první test počínaje fibroblasty pacienta a analyzovali literaturu, aby definovali parametry, které by mohly být relevantní jako biologické markery NBIA.

Budou studovány dvě různé skupiny:

• Skupina pacientů s NBIA bez nalezené mutace po sekvenování genového panelu aktuálně používaného ve fakultní nemocnici v Bordeaux. Genetické testování bude provedeno pomocí alternativní metody cílového obohacení aplikované na 16 genů NBIA.
• Bude analyzována skupina pacientů se 2 častými formami NBIA s identifikovanými variantami za účelem posouzení nejlepších mitochondriálních markerů z fibroblastů.

Výzkumníci plánují přenést tyto nové genetické a biochemické strategie do diagnostických postupů s podporou francouzské sítě pro vzácná onemocnění, která má na starosti neurodegenerace, a sítě „CARAMMEL“ zapojené do diagnostiky mitochondriálních chorob.