Тестирование генов NBIA: анализ генетической гетерогенности и проверка митохондриальных маркеров для оценки причинно-следственной связи вариантов последовательностей. (NBIA MITO)

Нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге (NBIA) представляют собой группу редких заболеваний нервной системы, гетерогенных как генетически, так и фенотипически.

Диагноз ставится на основании МРТ головного мозга. Он показывает аномальное отложение железа в базальных ганглиях, особенно в бледном шаре и черном веществе. Он также основан на генетическом тестировании. Сейчас описаны десять индивидуализированных форм. Однако существуют совпадения между различными клиническими проявлениями, и молекулярный диагноз может быть неправильно истолкован из-за вариантов, названных вариантами неизвестного значения, патогенная роль которых не доказана. Приблизительно половина клинически значимых случаев с отложениями железа на МРТ головного мозга остаются без каких-либо вредных молекулярных изменений.

Для получения лучшего молекулярного диагноза необходимо решить две основные задачи: с одной стороны, достичь достаточной полноты, которую можно выполнить с помощью большей панели генов и секвенирования следующего поколения; эта панель будет включать новые гены и может быть расширена по мере выявления новых генов. С другой стороны, теперь необходимо подтвердить или опровергнуть вредные последствия вариантов с помощью функциональных исследований.

В патофизиологию NBIA вовлечены четыре основных пути: метаболизм железа и липидов, митохондриальный метаболизм и аутофагия.

Учитывая, что биохимические механизмы внутри митоходрии участвуют в этих четырех путях, исследователи провели первый тест, начиная с фибробластов пациента, и проанализировали литературу, чтобы определить параметры, которые могут быть уместны в качестве биологических маркеров NBIA.

Будут изучаться две разные группы:

• Группа пациентов с NBIA без обнаруженной мутации после секвенирования генной панели, используемой в настоящее время в университетской больнице Бордо. Генетическое тестирование будет проводиться с помощью альтернативного метода целевого обогащения, примененного к 16 генам NBIA.
• Группа пациентов с 2 частыми формами NBIA с выявленными вариантами будет проанализирована для оценки лучших митохондриальных маркеров из фибробластов.

Исследователи планируют перенести эти новые генетические и биохимические стратегии в диагностические процедуры при поддержке французской сети редких заболеваний, отвечающей за нейродегенерации, и сети «CARAMMEL», занимающейся диагностикой митохондриальных заболеваний.