Testen van NBIA-genen: analyse van genetische heterogeniteit en validatie van mitochondriale markers voor het beoordelen van de causaliteit van sequentievarianten. (NBIA MITO)

Neurodegeneratie met hersenijzeraccumulatie (NBIA) vertegenwoordigt een groep zeldzame neurologische ontwikkelingsziekten, zowel genetisch als fenotypisch heterogeen.

De diagnose is gebaseerd op hersen-MRI. Het vertoont abnormale ijzerafzetting in de basale ganglia, vooral in de globus pallidus en de substantie nigra. Het is ook gebaseerd op genetische testen. Er worden nu tien geïndividualiseerde vormen beschreven. Er zijn echter overlappingen tussen de verschillende klinische presentaties en de moleculaire diagnose kan verkeerd worden geïnterpreteerd vanwege varianten, genoemd als varianten met onbekende betekenis, waarvan de pathogene rol niet is bewezen. Ongeveer de helft van de klinisch relevante gevallen met ijzerafzettingen op MRI van de hersenen blijft zonder enige moleculaire schadelijke wijziging.

Er moeten twee hoofddoelen worden nagestreefd om een ​​betere moleculaire diagnose te krijgen: aan de ene kant het bereiken van voldoende volledigheid, wat kan worden uitgevoerd met een groter genenpanel en sequentiëring van de volgende generatie; dit panel zal nieuwe genen bevatten en kan worden uitgebreid naarmate er meer genen worden geïdentificeerd. Aan de andere kant is het nu nodig om de schadelijke gevolgen van varianten te valideren of te weerleggen met behulp van functionele studies.

Vier belangrijke routes zijn betrokken bij de pathofysiologie van NBIA: ijzer- en lipidenmetabolisme, mitochondriaal metabolisme en autofagie.

Gezien het feit dat biochemische mechanismen in het mitochodrion betrokken zijn bij deze vier routes, voerden de onderzoekers een eerste test uit uitgaande van de fibroblasten van de patiënt en analyseerden ze de literatuur om de parameters te definiëren die relevant zouden kunnen zijn als biologische markers van NBIA.

Er worden twee verschillende groepen bestudeerd:

• Een groep NBIA-patiënten zonder gevonden mutatie na sequencing van het genenpanel dat momenteel wordt gebruikt in het academisch ziekenhuis van Bordeaux. Genetische tests zullen worden uitgevoerd met behulp van een alternatieve methode van doelverrijking toegepast op 16 NBIA-genen.
• Een groep patiënten met 2 frequente vormen van NBIA met geïdentificeerde varianten zal worden geanalyseerd om de beste mitochondriale markers van fibroblasten te bepalen.

De onderzoekers zijn van plan deze nieuwe genetische en biochemische strategieën over te dragen naar de diagnostische procedures met de steun van het Franse netwerk voor zeldzame ziekten dat verantwoordelijk is voor neurodegeneraties en het "CARAMMEL"-netwerk dat betrokken is bij de diagnose van mitochondriale ziekten.