Test des gènes NBIA : analyse de l'hétérogénéité génétique et validation des marqueurs mitochondriaux pour l'évaluation de la causalité des variants de séquence. (NBIA MITO)
La neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA) représente un groupe de maladies neurodéveloppementales rares, génétiquement et phénotypiquement hétérogènes.
Le diagnostic repose sur l'IRM cérébrale. Il est également basé sur des tests génétiques. Cependant, des chevauchements existent entre les différentes présentations cliniques et le diagnostic moléculaire peut être mal interprété.
Deux objectifs principaux doivent être atteints pour obtenir un meilleur diagnostic moléculaire : d'une part, atteindre une exhaustivité suffisante qui peut être réalisée avec un panel de gènes plus large et un séquençage de nouvelle génération ; d'autre part, il faut maintenant valider ou infirmer les conséquences délétères des variants à l'aide d'études fonctionnelles.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
La neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA) représente un groupe de maladies neurodéveloppementales rares, génétiquement et phénotypiquement hétérogènes.
Le diagnostic repose sur l'IRM cérébrale. Il montre un dépôt anormal de fer dans les ganglions de la base, en particulier dans le globus pallidus et la substance noire. Il est également basé sur des tests génétiques. Dix formes individualisées sont maintenant décrites. Cependant des chevauchements existent entre les différentes présentations cliniques et le diagnostic moléculaire peut être mal interprété à cause de variants, nommés comme des variants de signification inconnue, dont le rôle pathogène n'est pas prouvé. Environ la moitié des cas cliniquement pertinents avec des dépôts de fer sur l'IRM cérébrale restent sans aucune altération moléculaire délétère.
Deux objectifs principaux doivent être atteints pour obtenir un meilleur diagnostic moléculaire : d'une part, atteindre une exhaustivité suffisante qui peut être réalisée avec un panel de gènes plus large et un séquençage de nouvelle génération ; ce panel inclura de nouveaux gènes et pourra être élargi à mesure que d'autres gènes seront identifiés. D'autre part, il faut maintenant valider ou infirmer les conséquences délétères des variants à l'aide d'études fonctionnelles.
Quatre voies majeures sont impliquées dans la physiopathologie de la NBIA : les métabolismes du fer et des lipides, le métabolisme mitochondrial et l'autophagie.
Considérant que des mécanismes biochimiques à l'intérieur du mitochodrion sont impliqués dans ces quatre voies, les chercheurs ont réalisé un premier test à partir de fibroblastes de patients et analysé la littérature afin de définir les paramètres qui pourraient être pertinents comme marqueurs biologiques du NBIA.
Deux groupes différents seront étudiés :
- Un groupe de patients NBIA sans mutation retrouvée après séquençage du panel de gènes actuellement utilisé au CHU de Bordeaux. Les tests génétiques seront effectués à l'aide d'une méthode alternative d'enrichissement de cible appliquée à 16 gènes NBIA.
- Un groupe de patients atteints de 2 formes fréquentes de NBIA avec des variantes identifiées sera analysé pour évaluer les meilleurs marqueurs mitochondriaux à partir de fibroblastes.
Les chercheurs envisagent de transférer ces nouvelles stratégies génétiques et biochimiques aux procédures de diagnostic avec le soutien du réseau français des maladies rares en charge des neurodégénérescences et du réseau "CARAMMEL" impliqué dans le diagnostic des maladies mitochondriales.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Talence, France
- Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- NBIA Patients diagnostiqués avec une variation pathogène ou toute variation pouvant impacter la fonction des gènes (classe 4 ou 5 selon les critères ACMG) dans les gènes suivants : C19ORF12, PANK2, PLA2G6, DCAF17, FA2H, WDR45, FTL, CP et ATP13A2 et dont les fibroblastes ont été recueillis au CHU de Bordeaux pour analyse fonctionnelle lors de la procédure de diagnostic
- Patients NBIA sans test concluant sur aucun de ces neuf gènes et dont l'ADN a été collecté lors de la procédure de diagnostic au CHU de Bordeaux
Critère d'exclusion:
- Patients sans signes d'imagerie (IRM ou scanner) de NBIA
- Patients sans assurance maladie française
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cohorte
- Perspectives temporelles: Rétrospective
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Patients atteints de NBIA qui restent sans diagnostic moléculaire
Un groupe de 40 patients atteints de NBIA, qui restent sans diagnostic moléculaire
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tests de séquençage d'un panel de 22 gènes (9 déjà connus et 13 nouveaux gènes) à l'aide d'une capture personnalisée dédiée et d'un protocole de séquençage à moyen débit.
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Patients atteints de NBIA avec des mutations identifiées dans les gènes
Un groupe de patients atteints de 2 formes fréquentes de NBIA, porteurs de mutations dans les gènes (déjà étudiés au laboratoire de diagnostic moléculaire du CHU)
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Etablissement de marqueurs mitochondriaux à partir de fibroblastes en culture, obtenus à partir d'une biopsie cutanée.
Etablissement de modèles de levure pour montrer les altérations mitochondriales biochimiques : introduction de variants faux-sens dans le gène de levure pantothénate kinase Cab1 dont la délétion est létale, suivie de la croissance de souches mutantes sur milieux de fermentation et respiratoires.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Tests de séquençage d'un panel de 22 gènes à l'aide d'une capture personnalisée dédiée et d'un protocole de séquençage à moyen débit.
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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Enregistrements de couverture (% des régions conçues)
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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Tests de séquençage d'un panel de 22 gènes à l'aide d'une capture personnalisée dédiée et d'un protocole de séquençage à moyen débit.
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 4 ans
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Enregistrements de la profondeur du séquençage (numéro de lecture)
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 4 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Identification de la forme dominante par analyse biochimique dans les fibroblastes du patient
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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Comptage des mitochondries avec marquage du canal anionique dépendant de la tension (VDAC)
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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Identification de la forme dominante par analyse biochimique dans les fibroblastes du patient
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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Mesures des taux cellulaires de fer et de ferritine après carence en fer et chargement en fer
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Patricia FERGELOT MAURIN, University Hospital, Bordeaux
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies génétiques, innées
- Maladies des noyaux gris centraux
- Troubles du mouvement
- Maladies neurodégénératives
- Troubles hérédodégénératifs, système nerveux
- Dystrophies neuroaxonales
- Neurodégénérescence associée au pantothénate kinase
- Dégénérescence nerveuse
Autres numéros d'identification d'étude
- CHUBX 2017/38
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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