NBIA 유전자의 시험: 서열 변이체의 인과관계 평가를 위한 미토콘드리아 마커의 유전적 이질성 분석 및 검증. (NBIA MITO)
뇌 철 축적을 동반한 신경변성(NBIA)은 표현형적으로 이질적일 뿐만 아니라 유 전적으로 희귀한 신경 발달 질환 그룹을 나타냅니다.
진단은 뇌 MRI를 기반으로 합니다. 또한 유전자 검사를 기반으로 합니다. 그러나 서로 다른 임상 양상 사이에 중복이 존재하고 분자 진단이 잘못 해석될 수 있습니다.
더 나은 분자 진단을 위해서는 두 가지 주요 목적을 해결해야 합니다. 한편으로는 더 큰 유전자 패널과 차세대 시퀀싱으로 수행할 수 있는 충분한 완전성에 도달합니다. 다른 한편으로, 이제 기능 연구의 도움으로 변형의 유해한 결과를 검증하거나 약화시키는 것이 필요합니다.
연구 개요
상세 설명
뇌 철 축적을 동반한 신경변성(NBIA)은 표현형적으로 이질적일 뿐만 아니라 유 전적으로 희귀한 신경 발달 질환 그룹을 나타냅니다.
진단은 뇌 MRI를 기반으로 합니다. 기저핵, 특히 담창구와 흑색질에 비정상적으로 철분이 침착되어 있습니다. 또한 유전자 검사를 기반으로 합니다. 10개의 개별화된 양식이 이제 설명됩니다. 그러나 서로 다른 임상 양상 사이에 중복이 존재하며 병원성 역할이 입증되지 않은 알려지지 않은 의미의 변이로 명명된 변이로 인해 분자 진단이 잘못 해석될 수 있습니다. 뇌 MRI에서 철 침전물이 있는 임상적으로 관련된 사례의 약 절반은 분자에 유해한 변경 없이 남아 있습니다.
더 나은 분자 진단을 위해서는 두 가지 주요 목적을 해결해야 합니다. 한편으로는 더 큰 유전자 패널과 차세대 시퀀싱으로 수행할 수 있는 충분한 완전성에 도달합니다. 이 패널에는 새로운 유전자가 포함되며 더 많은 유전자가 확인되면 확대될 수 있습니다. 다른 한편으로, 이제 기능적 연구의 도움으로 변형의 유해한 결과를 검증하거나 약화시키는 것이 필요합니다.
4가지 주요 경로가 NBIA의 병태생리에 관여합니다: 철 및 지질 대사, 미토콘드리아 대사 및 자가포식.
미토콘드리아 내부의 생화학적 기전이 이 네 가지 경로에 관여한다는 점을 고려하여 연구자들은 환자의 섬유아세포에서 시작하여 첫 번째 테스트를 수행하고 NBIA의 생물학적 마커로 적절할 수 있는 매개변수를 정의하기 위해 문헌을 분석했습니다.
두 개의 서로 다른 그룹이 연구됩니다.
- 현재 보르도 대학병원에서 사용하고 있는 유전자 패널을 시퀀싱한 결과 돌연변이가 발견되지 않은 NBIA 환자군. 유전자 검사는 16개의 NBIA 유전자에 적용되는 표적 농축의 대체 방법의 도움으로 수행됩니다.
- 변이가 확인된 NBIA의 2가지 빈번한 형태를 가진 환자 그룹을 분석하여 섬유아세포에서 얻은 최상의 미토콘드리아 마커를 평가합니다.
연구팀은 신경변성을 담당하는 프랑스 희귀질환 네트워크와 미토콘드리아 질환 진단에 관여하는 'CARAMMEL' 네트워크의 지원을 받아 이러한 새로운 유전적, 생화학적 전략을 진단 절차에 적용할 계획이다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Talence, 프랑스
- Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- NBIA C19ORF12, PANK2, PLA2G6, DCAF17, FA2H, WDR45, FTL, CP 및 ATP13A2 유전자에서 병원성 변이 또는 유전자 기능(ACMG 기준에 따라 클래스 4 또는 5)에 영향을 미칠 수 있는 변이로 진단되고 그의 섬유아세포 진단 절차 중 기능 분석을 위해 보르도 대학 병원에서 수집되었습니다.
- 9개 유전자 중 어느 것도 결정적인 테스트를 거치지 않고 보르도 대학 병원에서 진단 절차 중에 DNA를 수집한 NBIA 환자
제외 기준:
- NBIA의 이미징(MRI 또는 스캔) 징후가 없는 환자
- 프랑스 의료보험이 없는 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 회고전
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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분자 진단 없이 남아 있는 NBIA 환자
분자 진단 없이 남아 있는 40명의 NBIA 환자 그룹
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전용 맞춤형 캡처 및 중간 처리량 시퀀싱 프로토콜을 사용하여 22개 유전자(이미 알려진 9개 유전자와 13개 새로운 유전자) 패널의 시퀀싱 테스트.
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유전자 돌연변이가 확인된 NBIA 환자
유전자에 돌연변이가 있는 2가지 빈번한 형태의 NBIA 환자 그룹(이미 CHU 분자 진단 실험실에서 연구됨)
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피부 생검에서 얻은 배양 중인 섬유아세포에서 미토콘드리아 마커 설정.
생화학적 미토콘드리아 변형을 보여주기 위한 효모 모델의 확립: 삭제가 치명적인 판토텐산 키나아제 효모 유전자 Cab1에 미스센스 변이체 도입, 발효 및 호흡기 배지에서 돌연변이 균주 성장.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전용 맞춤형 캡처 및 중간 처리량 시퀀싱 프로토콜을 사용하여 22개 유전자 패널의 시퀀싱 테스트.
기간: 학업 수료까지 평균 2년
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커버리지 기록(설계된 영역의 %)
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학업 수료까지 평균 2년
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전용 맞춤형 캡처 및 중간 처리량 시퀀싱 프로토콜을 사용하여 22개 유전자 패널의 시퀀싱 테스트.
기간: 학업 수료까지 평균 4년
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시퀀싱 깊이 기록(숫자 읽기)
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학업 수료까지 평균 4년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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환자의 섬유아세포에서 생화학적 분석을 통한 우성형의 동정
기간: 학업 수료까지 평균 2년
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VDAC(Voltage-dependent anion channel) 라벨링으로 미토콘드리아 계수
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학업 수료까지 평균 2년
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환자의 섬유아세포에서 생화학적 분석을 통한 우성형의 동정
기간: 학업 수료까지 평균 2년
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철 결핍 및 철 로딩 후 철 및 페리틴 세포 수준 측정
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학업 수료까지 평균 2년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Patricia FERGELOT MAURIN, University Hospital, Bordeaux
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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시퀀싱 테스트에 대한 임상 시험
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Second Affiliated Hospital, School of Medicine,...모집하지 않고 적극적으로
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Fundacion REVIVA, Red de VIH del Valle del CaucaViiV Healthcare; Centro de Investigación en. Enfermedades Infecciosas, Mexico완전한
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Istituto di Neuroscienze Consiglio Nazionale delle...University of Pisa; Medical University of Vienna모병