Testing av NBIA-gener: Analyse av genetisk heterogenitet og validering av mitokondrielle markører for vurdering av årsakssammenheng for sekvensvarianter. (NBIA MITO)

Nevrodegenerasjon med hjernejernakkumulering (NBIA) representerer en gruppe sjeldne nevroutviklingssykdommer, genetisk så vel som fenotypisk heterogene.

Diagnosen er basert på hjerne-MR. Den viser unormal avsetning av jern i basalgangliene, spesielt i globus pallidus og stoffet nigra. Den er også basert på genetisk testing. Ti individualiserte former er nå beskrevet. Imidlertid eksisterer overlappinger mellom de forskjellige kliniske presentasjonene og den molekylære diagnosen kan mistolkes på grunn av varianter, navngitt som varianter av ukjent betydning, der den patogene rollen ikke er bevist. Omtrent halvparten av de klinisk relevante tilfellene med jernavleiringer på hjerne-MR forblir uten noen molekylær skadelig endring.

To hovedformål må adresseres for å få en bedre molekylær diagnose: på den ene siden å nå nok uttømmelighet som kan utføres med et større genpanel og neste generasjons sekvensering; dette panelet vil inkludere nye gener og kan forstørres etter hvert som flere gener blir identifisert. På den annen side er det nå nødvendig å validere eller bekrefte de skadelige konsekvensene av varianter ved hjelp av funksjonelle studier.

Fire hovedveier er involvert i patofysiologien til NBIA: jern- og lipidmetabolisme, mitokondriell metabolisme og autofagi.

Tatt i betraktning at biokjemiske mekanismer inne i mitokondriene er involvert i disse fire banene, utførte etterforskerne en første test med utgangspunkt i pasientens fibroblaster og analyserte litteraturen for å definere parametrene som kan være relevante som biologiske markører for NBIA.

To ulike grupper vil bli studert:

• En gruppe NBIA-pasienter uten funnet mutasjon etter sekvensering av genpanelet som for tiden brukes ved universitetssykehuset i Bordeaux. Genetisk testing vil bli utført ved hjelp av en alternativ metode for målanriking brukt på 16 NBIA-gener.
• En gruppe pasienter med 2 hyppige former for NBIA med identifiserte varianter vil bli analysert for å vurdere de beste mitokondrielle markørene fra fibroblaster.

Etterforskerne planlegger å overføre disse nye genetiske og biokjemiske strategiene til diagnostiske prosedyrer med støtte fra det franske nettverket av sjeldne sykdommer med ansvar for nevrodegenerasjoner og "CARAMMEL"-nettverket involvert i diagnostisering av mitokondrielle sykdommer.