Test dei geni NBIA: analisi dell'eterogeneità genetica e convalida dei marcatori mitocondriali per la valutazione della causalità delle varianti di sequenza. (NBIA MITO)

La neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro (NBIA) rappresenta un gruppo di malattie rare del neurosviluppo, geneticamente e fenotipicamente eterogenee.

La diagnosi si basa sulla risonanza magnetica cerebrale. Mostra un deposito anormale di ferro nei gangli della base, specialmente nel globo pallido e nella sostanza nigra. Si basa anche su test genetici. Vengono ora descritte dieci forme individualizzate. Tuttavia esistono sovrapposizioni tra le diverse presentazioni cliniche e la diagnosi molecolare può essere male interpretata a causa di varianti, denominate come varianti di significato sconosciuto, il cui ruolo patogenetico non è dimostrato. Circa la metà dei casi clinicamente rilevanti con depositi di ferro alla risonanza magnetica cerebrale rimane senza alcuna alterazione molecolare deleteria.

Due obiettivi principali devono essere affrontati per ottenere una migliore diagnosi molecolare: da un lato raggiungere un'esaustività sufficiente che può essere eseguita con un pannello genico più ampio e il sequenziamento di nuova generazione; questo pannello includerà nuovi geni e potrebbe essere ampliato man mano che verranno identificati più geni. D'altra parte, è ora necessario convalidare o confermare le conseguenze deleterie delle varianti con l'aiuto di studi funzionali.

Quattro percorsi principali sono coinvolti nella fisiopatologia dell'NBIA: metabolismo del ferro e dei lipidi, metabolismo mitocondriale e autofagia.

Considerando che i meccanismi biochimici all'interno del mitochodrion sono coinvolti in questi quattro percorsi, i ricercatori hanno eseguito un primo test partendo dai fibroblasti del paziente e analizzato la letteratura per definire i parametri che potrebbero essere pertinenti come marcatori biologici di NBIA.

Saranno studiati due diversi gruppi:

• Un gruppo di pazienti NBIA senza mutazione trovata dopo il sequenziamento del pannello genico attualmente utilizzato presso l'ospedale universitario di Bordeaux. I test genetici saranno eseguiti con l'ausilio di un metodo alternativo di arricchimento del target applicato a 16 geni NBIA.
• Verrà analizzato un gruppo di pazienti con 2 forme frequenti di NBIA con varianti identificate per valutare i migliori marcatori mitocondriali da fibroblasti.

I ricercatori intendono trasferire queste nuove strategie genetiche e biochimiche alle procedure diagnostiche con il supporto della rete francese delle malattie rare responsabile delle neurodegenerazioni e della rete "CARAMMEL" coinvolta nella diagnosi delle malattie mitocondriali.