Testowanie genów NBIA: analiza heterogeniczności genetycznej i walidacja markerów mitochondrialnych do oceny przyczynowości wariantów sekwencji. (NBIA MITO)

Neurodegeneracja z akumulacją żelaza w mózgu (NBIA) to grupa rzadkich chorób neurorozwojowych, heterogennych zarówno genetycznie, jak i fenotypowo.

Diagnoza opiera się na MRI mózgu. Świadczy o nieprawidłowym odkładaniu się żelaza w zwojach podstawy mózgu, zwłaszcza w gałce bladej i substancji czarnej. Opiera się również na badaniach genetycznych. Obecnie opisano dziesięć zindywidualizowanych form. Istnieją jednak nakładki między różnymi obrazami klinicznymi, a diagnoza molekularna może być błędnie interpretowana z powodu wariantów, nazwanych wariantami o nieznanym znaczeniu, których rola patogenna nie została udowodniona. Około połowa klinicznie istotnych przypadków złogów żelaza w MRI mózgu pozostaje bez jakichkolwiek szkodliwych zmian molekularnych.

Aby uzyskać lepszą diagnozę molekularną, należy zająć się dwoma głównymi celami: z jednej strony osiągnięcie wystarczającej kompletności, którą można przeprowadzić przy użyciu większego panelu genów i sekwencjonowania nowej generacji; ten panel będzie zawierał nowe geny i może być powiększany w miarę identyfikowania większej liczby genów. Z drugiej strony konieczne jest obecnie potwierdzenie lub potwierdzenie szkodliwych konsekwencji wariantów za pomocą badań funkcjonalnych.

W patofizjologii NBIA zaangażowane są cztery główne szlaki: metabolizm żelaza i lipidów, metabolizm mitochondrialny i autofagia.

Biorąc pod uwagę, że mechanizmy biochemiczne wewnątrz mitochodrionu są zaangażowane w te cztery szlaki, badacze przeprowadzili pierwszy test, rozpoczynając od fibroblastów pacjenta i przeanalizowali literaturę w celu określenia parametrów, które mogą być istotne jako biologiczne markery NBIA.

Badane będą dwie różne grupy:

• Grupa pacjentów z NBIA bez znalezionej mutacji po sekwencjonowaniu panelu genów stosowanego obecnie w szpitalu uniwersyteckim w Bordeaux. Badania genetyczne zostaną przeprowadzone przy pomocy alternatywnej metody wzbogacania celu zastosowanej do 16 genów NBIA.
• Grupa pacjentów z 2 częstymi postaciami NBIA ze zidentyfikowanymi wariantami zostanie przeanalizowana w celu oceny najlepszych markerów mitochondrialnych z fibroblastów.

Badacze planują przenieść te nowe strategie genetyczne i biochemiczne do procedur diagnostycznych przy wsparciu francuskiej sieci ds. chorób rzadkich odpowiedzialnej za neurodegeneracje oraz sieci „CARAMMEL” zajmującej się diagnostyką chorób mitochondrialnych.