Testning av NBIA-gener: Analys av genetisk heterogenitet och validering av mitokondriella markörer för bedömning av kausalitet av sekvensvarianter. (NBIA MITO)

Neurodegeneration med hjärnansamling av järn (NBIA) representerar en grupp sällsynta neuroutvecklingssjukdomar, genetiskt såväl som fenotypiskt heterogena.

Diagnosen baseras på hjärn-MR. Den visar onormal avlagring av järn i basalganglierna, speciellt i globus pallidus och ämnet nigra. Den är också baserad på genetiska tester. Tio individualiserade former beskrivs nu. Det finns dock överlappningar mellan de olika kliniska presentationerna och den molekylära diagnosen kan misstolkas på grund av varianter, namngivna som varianter av okänd betydelse, vars patogena roll inte är bevisad. Ungefär hälften av de kliniskt relevanta fallen med järnavlagringar på hjärn-MRT kvarstår utan någon molekylär skadlig förändring.

Två huvudsyften måste åtgärdas för att få en bättre molekylär diagnos: å ena sidan nå tillräckligt uttömmande som kan utföras med en större genpanel och nästa generations sekvensering; denna panel kommer att inkludera nya gener och skulle kunna utökas när fler gener identifieras. Å andra sidan är det nu nödvändigt att validera eller invalidera de skadliga konsekvenserna av varianter med hjälp av funktionsstudier.

Fyra huvudvägar är involverade i patofysiologin för NBIA: järn- och lipidmetabolism, mitokondriell metabolism och autofagi.

Med tanke på att biokemiska mekanismer inuti mitokondrien är involverade i dessa fyra vägar, utförde utredarna ett första test med utgångspunkt från patientens fibroblaster och analyserade litteraturen för att definiera de parametrar som kan vara relevanta som biologiska markörer för NBIA.

Två olika grupper kommer att studeras:

• En grupp NBIA-patienter utan funnen mutation efter sekvensering av genpanelen som för närvarande används vid universitetssjukhuset i Bordeaux. Genetisk testning kommer att utföras med hjälp av en alternativ metod för målberikning applicerad på 16 NBIA-gener.
• En grupp patienter med 2 frekventa former av NBIA med identifierade varianter kommer att analyseras för att bedöma de bästa mitokondriella markörerna från fibroblaster.

Utredarna planerar att överföra dessa nya genetiska och biokemiska strategier till diagnostiska procedurer med stöd av det franska nätverket för sällsynta sjukdomar som ansvarar för neurodegenerationer och nätverket "CARAMMEL" som är involverat i diagnostik av mitokondriella sjukdomar.