Test af NBIA-gener: Analyse af genetisk heterogenitet og validering af mitokondrielle markører til vurdering af kausalitet af sekvensvarianter. (NBIA MITO)

Neurodegeneration med hjernejernakkumulering (NBIA) repræsenterer en gruppe af sjældne neuroudviklingssygdomme, genetisk såvel som fænotypisk heterogene.

Diagnosen er baseret på hjerne-MR. Det viser unormal aflejring af jern i basalganglierne, især i globus pallidus og stoffet nigra. Det er også baseret på genetisk testning. Ti individualiserede former er nu beskrevet. Der eksisterer imidlertid overlapninger mellem de forskellige kliniske præsentationer, og den molekylære diagnose kan misfortolkes på grund af varianter, navngivet som varianter af ukendt betydning, hvis patogene rolle ikke er bevist. Cirka halvdelen af ​​de klinisk relevante tilfælde med jernaflejringer på hjerne-MR forbliver uden nogen molekylær skadelig ændring.

To hovedformål skal løses for at få en bedre molekylær diagnose: på den ene side at nå tilstrækkelig udtømmende, som kan udføres med et større genpanel og næste generations sekventering; dette panel vil omfatte nye gener og kan forstørres, efterhånden som flere gener identificeres. På den anden side er det nu nødvendigt at validere eller bekræfte de skadelige konsekvenser af varianter ved hjælp af funktionelle undersøgelser.

Fire hovedveje er involveret i patofysiologien af ​​NBIA: jern- og lipidmetabolisme, mitokondriel metabolisme og autofagi.

I betragtning af at biokemiske mekanismer inde i mitochodrion er involveret i disse fire veje, udførte efterforskerne en første test med udgangspunkt i patientens fibroblaster og analyserede litteraturen for at definere de parametre, der kunne være relevante som biologiske markører for NBIA.

To forskellige grupper vil blive undersøgt:

• En gruppe NBIA-patienter uden fundet mutation efter sekventering af genpanelet, der i øjeblikket anvendes på universitetshospitalet i Bordeaux. Gentestning vil blive udført ved hjælp af en alternativ metode til målberigelse anvendt på 16 NBIA-gener.
• En gruppe patienter med 2 hyppige former for NBIA med identificerede varianter vil blive analyseret for at vurdere de bedste mitokondrielle markører fra fibroblaster.

Efterforskerne planlægger at overføre disse nye genetiske og biokemiske strategier til diagnostiske procedurer med støtte fra det franske netværk af sjældne sygdomme, der er ansvarligt for neurodegenerationer, og netværket "CARAMMEL", der er involveret i diagnosticering af mitokondrielle sygdomme.