Yhdistelmähoito syövissä DNA-korjausgeenien mutaatioilla

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18 vuotta täyttäneet henkilöt.
2. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa vapaaehtoisesti kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden tai menettelyjen suorittamista; ja halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia.

3. Kiinteät kasvaimet, joissa topoisomeraasi I:n estäjät ovat osoittautuneet tehokkaiksi, mukaan lukien maha-suolikanavan kasvaimet (esim. paksusuolen-, haima-, mahasyöpä ja kolangiokarsinooma), rintasyöpä ja munasarjasyöpä (eturauhassyöpä ei sisällä), joilla on yksi tai useampi seuraavista DNA-korjausvirheistä:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM ja/tai PALB2 (perustuu arkistoituihin kasvainkudos- tai ituratatesteihin mistä tahansa Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -hyväksytystä laboratoriosta). Tämä testaus on suoritettava ennen opiskelua.

4. Vähintään yksi leesio, jossa on mitattavissa oleva sairaus vasteen arvioinnin RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti
5. Pitkälle edennyt kiinteä kasvain maligniteetti ilman hoitovaihtoehtoja
6. Viimeisestä syöpähoidosta on kulunut vähintään 5 puoliintumisaikaa tai 3 viikkoa (sen mukaan kumpi on lyhyempi)
7. Sellaisten tutkimusaineiden poistumisajan, joilla ei ole julkaistuja puoliintumisaikoja, tulee olla 3 viikkoa edellisestä hoidosta, ja kaikkien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava toipuneet alle asteen 2.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​<=1 (Karnofsky > 60 %; liite 1).

9. Riittävä elimen toiminta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 109/l (kasvutekijöitä ei sallita 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta)
   2. Hemoglobiini (Hgb) ≥10 g/dl (ei verensiirtoa sallittu 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta)
   3. Verihiutaleet (plt) >= 100 x 109/l
   4. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) <=2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ASAT ja ALAT < 5 x ULN potilailla, joilla on tiedossa maksametastaaseja tai tiedossa olevat primaariset maksakasvaimet
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini <= 1,5 x ULN
   6. Kreatiniini <1,5 x ULN tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min Cockcroft-Gaultin mukaan (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Sen on täytynyt toipua alle asteen 2 (CTCAE v5.0) toksisuuden suhteen aikaisemmista hoidoista (pois lukien neuropatia, joka voi olla ≤ asteen 2, hiustenlähtö, kynsien muutokset/kynsien katoaminen tai muut krooniset lievät asteen 2 haittavaikutukset).
11. Pitää pystyä ottamaan suun kautta otettavat lääkkeet.

12. Vaikutusmekanisminsa ja prekliinisten löydösten perusteella irinotekaani voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Lisäksi niraparibin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta. Siksi:

    a. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ja heidän miespuolisia kumppaneitaan kehotetaan käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää niraparib- ja/tai irinotekaanihoidon aikana ja 180 päivää viimeisen annoksen jälkeen naisilla ja 90 päivää viimeisen annoksen jälkeen miehillä. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista päde: i. Pidetään pysyvästi steriilinä. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto.

    ii. On postmenopausaalinen, määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa jatkuvasti postmenopausaalisella alueella (30 miljoonaa kansainvälistä yksikköä millilitrassa (mIU/ml) tai enemmän) voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa; 12 kuukauden amenorrean puuttuessa yksi FSH-mittaus ei kuitenkaan riitä vahvistamaan postmenopausaalista tilaa.

    b. Lisääntymiskykyinen miespuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän suostuu seuraavaan ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen vähintään 90 päivän ajan (spermatogeneesisykli) viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen: i. pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta ii. On suostuttava miesten kondomin käyttöön (ja hänelle tulee myös kertoa naispuolisen kumppanin hyödystä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käytöstä, koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa) c. Erittäin tehokkaan ehkäisyn katsotaan olevan menetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Suosituksia erittäin tehokkaasta ehkäisystä niraparib-hoidon aikana ovat: i. Injektoitavan tai implantoitavan progesteronin jatkuva käyttö ii. Kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän asettaminen iii. Kahdenvälinen munanjohtimien tukos iv. Täydellinen (toisin kuin säännöllinen) raittius v. miehen sterilointi, asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä

13. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet henkilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
14. Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
15. Henkilöiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Henkilöt, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen tila, laboratoriokokeiden poikkeavuudet, jotka asettavat koehenkilölle kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen lääkärin harkinnan mukaan ja jota ei ole toisin mainittu alla.
2. Aiempi allerginen reaktio PARP:n estäjille tai irinotekaanille tai niiden apuaineille. Aiempi PARP-estäjän tai irinotekaanin (tai topoisomeraasi 1:n estäjien) käyttö on sallittua.
3. Henkilöt, joiden tiedetään olevan toksisia irinotekaanille (esim. asteen 3 tai 4 neutropenia) tai joiden epäillään olevan herkkiä.
4. Yksilöt, joilla on homotsygoottisia tai yhdistelmiä heterotsygoottisia UGT1A1-polymorfismeja (esim. alleelit *28/*28, *6/*6 tai *6/*28), joiden ennustetaan liittyvän lisääntyneeseen irinotekaaniin liittyvän toksisuuden riskiin
5. Henkilöt, jotka saavat muita tutkimusaineita samanaikaisesti tutkimuslääkkeiden kanssa 3 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ensimmäisestä tutkimusta edeltävästä hoitoannoksesta.
6. Osallistujat, joilla on epävakaita aivometastaaseja, suljetaan pois. Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä (> 1 cm), voivat ilmoittautua, jos he ovat saaneet hoitoa ja ovat pysyneet vakaana vähintään kuukauden ajan kuvantamisen aikana. Potilaat eivät ehkä tällä hetkellä saa steroideja aivoetastaasiineihinsa. Potilaat, joilla on pieniä, oireettomia aivometastaaseja (<1 cm), voivat ilmoittautua mukaan.
7. Henkilöt, joilla on toinen primaarinen pahanlaatuisuus
8. Henkilöt, joilla on aiemmin ollut posterior reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)
9. Henkilöt, joiden systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg ja joita ei ole hoidettu tai hallittu riittävästi
10. Aiemmin imeytymishäiriö tai hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä suun kautta otettavan tutkimuslääkkeen imeytymistä.
11. Tunnettu tai epäilty myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) tai akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi.
12. Tunnettu Gilbertin tauti
13. Henkilöt, jotka ovat raskaana ja/tai imettävät tai odottavat tulevansa raskaaksi tutkimushoidon aikana ja/tai enintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
14. Kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenettelyjä tai haluttomuus käyttää riittävää erittäin tehokasta ehkäisyä