Terapia skojarzona w nowotworach z mutacjami w genach naprawy DNA

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby, które ukończyły 18 lat.
2. Zdolność zrozumienia i gotowość do dobrowolnego podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen lub procedur związanych z badaniem; oraz chętni i zdolni do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

3. Guzy lite, w których inhibitory topoizomerazy I wykazały skuteczność, w tym nowotwory przewodu pokarmowego (np. rak okrężnicy, trzustki, żołądka i rak dróg żółciowych), rak piersi i rak jajnika (z wykluczeniem raka prostaty), z jednym lub więcej z następujących defektów naprawy DNA:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM i/lub PALB2 (na podstawie archiwalnych badań tkanki guza lub linii zarodkowej z dowolnego laboratorium zatwierdzonego przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA)). Test ten musi zostać przeprowadzony przed włączeniem do badania.

4. Obecność co najmniej jednej zmiany z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 do oceny odpowiedzi
5. Zaawansowany nowotwór lity bez możliwości wyleczenia
6. Od ostatniej terapii przeciwnowotworowej musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania lub 3 tygodnie (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy).
7. Okres wypłukiwania badanych środków bez opublikowanych okresów półtrwania powinien wynosić 3 tygodnie od ostatniej terapii, a wszystkie toksyczności związane z leczeniem muszą ustąpić do stopnia poniżej 2.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1 (Karnofsky > 60%; Załącznik 1).

9. Odpowiednia funkcja narządów:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 X 109/l (brak czynników wzrostu w ciągu 14 dni od włączenia)
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dl (transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 7 dni od włączenia)
   3. Płytki krwi (plt) >= 100 x 109/l
   4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <=2,5 x górna granica normy (GGN) lub AspAT i ALT <5 x GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby lub rozpoznanym pierwotnym guzem(-ami) wątroby
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <= 1,5 x GGN
   6. Kreatynina <1,5 x GGN lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min według Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Musi powrócić do stopnia poniżej 2. (CTCAE v5.0) pod względem toksyczności po wcześniejszym leczeniu (z wyłączeniem neuropatii, która może być stopnia ≤ 2., łysienia, zmian paznokci/utraty paznokci lub innych przewlekłych drobnych zdarzeń niepożądanych stopnia 2.).
11. Musi mieć możliwość przyjmowania leków doustnych.

12. W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań przedklinicznych, irynotekan podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Ponadto nieznany jest wpływ niraparybu na rozwijający się płód. Dlatego:

    a. Kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia niraparybem i (lub) irynotekanem oraz przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki u kobiet i 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki u mężczyzn. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że spełniony jest jeden z poniższych warunków: Uważany jest za trwale sterylny. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników.

    II. Jest postmenopauzalny, definiowany jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) utrzymujący się stale w zakresie pomenopauzalnym (30 milimili jednostek międzynarodowych na mililitr (mIU/ml) lub wyższy) można wykorzystać do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej; jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego.

    b. Uczestnik płci męskiej mający potencjał rozrodczy kwalifikuje się do udziału, jeśli wyrazi zgodę na rozpoczęcie od pierwszej dawki badanego leku przez co najmniej 90 dni (cykl spermatogenezy) po ostatniej dawce badanego leku: powstrzymać się od oddawania nasienia ii. Musi wyrazić zgodę na użycie męskiej prezerwatywy (i powinien zostać poinformowany o korzyściach dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać) c. Za wysoce skuteczną antykoncepcję uważa się metodę, której wskaźnik niepowodzeń wynosi < 1% rocznie. Zalecenia dotyczące wysoce skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania niraparybu obejmują: Ciągłe stosowanie progesteronu do wstrzykiwania lub implantacji ii. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego iii. Obustronna niedrożność jajowodów iv. Całkowita (w przeciwieństwie do okresowej) abstynencja v. Sterylizacja mężczyzny, z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie

13. Do tego badania kwalifikują się osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawane skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
14. W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
15. Osoby z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczone i wyleczone. Osoby z zakażeniem HCV, które są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu według uznania lekarza i nie określono inaczej poniżej.
2. Wcześniejsza reakcja alergiczna na inhibitor PARP lub irynotekan lub ich substancje pomocnicze. Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie inhibitora PARP lub irynotekanu (lub inhibitorów topoizomerazy 1).
3. Osoby ze znaną toksycznością irynotekanu (np. neutropenia 3. lub 4. stopnia) lub z podejrzeniem nadwrażliwości.
4. Osoby z homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi polimorfizmami UGT1A1 (np. allele *28/*28, *6/*6 lub *6/*28) są prawdopodobnie związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności związanej z irynotekanem
5. Osoby otrzymujące jakiekolwiek inne badane leki jednocześnie z badanymi lekami w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, pierwszej dawki terapii poprzedzającej badanie.
6. Uczestnicy z niestabilnymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Pacjenci z przerzutami do mózgu (>1 cm) w wywiadzie mogą zostać włączeni, jeśli byli leczeni i byli stabilni przez co najmniej jeden miesiąc w badaniu obrazowym. Pacjenci mogą obecnie nie otrzymywać sterydów z powodu przerzutów do mózgu. Pacjenci z małymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu (<1 cm) mogą zostać włączeni.
7. Osoby z drugim pierwotnym nowotworem złośliwym
8. Osoby z wcześniejszą historią zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
9. Osoby ze skurczowym ciśnieniem krwi >140 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi >90 mmHg, które nie były odpowiednio leczone lub kontrolowane
10. Historia zespołu złego wchłaniania lub niekontrolowanych nudności, wymiotów lub biegunki, które zdaniem badacza mogą zakłócać wchłanianie doustnego leku badanego.
11. Rozpoznanie lub podejrzenie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
12. Znana choroba Gilberta
13. Osoby, które są w ciąży i/lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia dziecka podczas przyjmowania badanego leku i/lub do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Niezdolność do przestrzegania procedur badania lub niechęć do stosowania odpowiedniej, wysoce skutecznej antykoncepcji