Kombinationstherapie bei Krebserkrankungen mit Mutationen in DNA-Reparaturgenen

Einschlusskriterien:

1. Personen ab 18 Jahren.
2. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, freiwillig ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden; und bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

3. Solide Tumore, bei denen Topoisomerase-I-Inhibitoren Wirksamkeit gezeigt haben, einschließlich gastrointestinaler Tumore (z. B. Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Magenkrebs und Cholangiokarzinom), Brustkrebs und Eierstockkrebs (Prostatakrebs ist ausgeschlossen), mit einem oder mehreren der folgenden DNA-Reparaturdefekte:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM und/oder PALB2 (basierend auf archiviertem Tumorgewebe oder Keimbahntests eines von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenen Labors). Diese Tests müssen vor der Studieneinschreibung durchgeführt werden.

4. Vorhandensein von mindestens einer Läsion mit messbarer Erkrankung gemäß Definition der RECIST 1.1-Kriterien für die Bewertung des Ansprechens
5. Fortgeschrittene Malignität eines soliden Tumors ohne kurative Optionen
6. Seit der letzten Krebstherapie müssen mindestens 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vergangen sein
7. Die Auswaschphase für Prüfpräparate ohne veröffentlichte Halbwertszeit sollte 3 Wochen seit der letzten Therapie betragen, und alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen sich auf weniger als Grad 2 erholt haben.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von <=1 (Karnofsky > 60 %; Anhang 1).

9. Ausreichende Organfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 109/l (keine Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen nach Einschreibung erlaubt)
   2. Hämoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL (innerhalb von 7 Tagen nach Einschreibung keine Transfusion erlaubt)
   3. Blutplättchen (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <= 2,5 x Upper Limit Normal (ULN) oder AST und ALT < 5 x ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen oder bekannten primären Lebertumoren
   5. Gesamtbilirubin im Serum <= 1,5 x ULN
   6. Kreatinin < 1,5 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min nach Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Muss sich in Bezug auf die Toxizität von früheren Behandlungen auf weniger als Grad 2 (CTCAE v5.0) erholt haben (ausgenommen Neuropathie, die ≤ Grad 2 sein kann, Alopezie, Nagelveränderungen/Nagelverlust oder andere chronische Nebenerscheinungen des Grades 2).
11. Muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.

12. Basierend auf seinem Wirkmechanismus und vorklinischen Befunden kann Irinotecan bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. Darüber hinaus sind die Wirkungen von Niraparib auf den sich entwickelnden Fötus nicht bekannt. Deshalb:

    a. Frauen im gebärfähigen Alter und ihren männlichen Partnern wird empfohlen, während der Behandlung mit Niraparib und/oder Irinotecan und für 180 Tage nach der letzten Dosis bei Frauen und 90 Tage nach der letzten Dosis bei Männern eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, einer der folgenden Punkte trifft zu: i. Gilt als dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie.

    ii. Ist postmenopausal, definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) konstant im postmenopausalen Bereich (30 Milli-Internationale Einheiten pro Milliliter (mIU/ml) oder höher) kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden; in Ermangelung einer 12-monatigen Amenorrhö reicht jedoch eine einzelne FSH-Messung nicht aus, um einen postmenopausalen Zustand zu bestätigen.

    b. Ein gebärfähiger männlicher Teilnehmer ist teilnahmeberechtigt, wenn er ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments folgendem zustimmt: i. auf Samenspenden verzichten ii. Muss der Verwendung eines Kondoms für Männer zustimmen (und sollte auch auf den Vorteil für eine Partnerin hingewiesen werden, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, da ein Kondom reißen oder auslaufen kann) c. Als hochwirksame Verhütung gilt eine Methode mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr. Zu den Empfehlungen für eine hochwirksame Empfängnisverhütung während der Einnahme von Niraparib gehören: i. Laufende Anwendung von injizierbarem oder implantierbarem Progesteron ii. Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems iii. Bilateraler Tubenverschluss iv. Vollständige (im Gegensatz zu regelmäßiger) Abstinenz v. Sterilisation des Mannes mit entsprechender Dokumentation nach Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat

13. Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
14. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
15. Personen mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Personen mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder signifikante medizinische Zustand, Laboranomalien, die den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen, wenn er/sie nach Ermessen des Arztes an der Studie teilnehmen würde und unten nicht anders angegeben ist.
2. Frühere allergische Reaktion auf PARP-Hemmer oder Irinotecan oder deren Hilfsstoffe. Die vorherige Anwendung von PARP-Hemmern oder Irinotecan (oder Topoisomerase-1-Hemmern) ist erlaubt.
3. Personen mit bekannter Toxizität gegenüber Irinotecan (z. B. Neutropenie Grad 3 oder 4) oder vermuteter Empfindlichkeit.
4. Personen mit homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten UGT1A1-Polymorphismen (z. B. Allele *28/*28, *6/*6 oder *6/*28) sind voraussichtlich mit einem erhöhten Risiko einer Irinotecan-bedingten Toxizität verbunden
5. Personen, die andere Prüfpräparate gleichzeitig mit den Studienmedikamenten innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach der ersten Therapiedosis vor der Studie erhalten.
6. Teilnehmer mit instabilen Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen (> 1 cm) dürfen sich anmelden, wenn sie behandelt wurden und bei der Bildgebung mindestens einen Monat lang stabil waren. Patienten dürfen derzeit keine Steroide für ihre Hirnmetastasen erhalten. Patienten mit kleinen, asymptomatischen Hirnmetastasen (< 1 cm) können aufgenommen werden.
7. Personen mit einer zweiten primären Malignität
8. Personen mit einer Vorgeschichte des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES)
9. Personen mit systolischem Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischem Blutdruck > 90 mmHg, die nicht angemessen behandelt oder kontrolliert wurden
10. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die nach Meinung des Prüfarztes die Aufnahme der oralen Studienmedikation beeinträchtigen können.
11. Bekannte oder vermutete Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML).
12. Bekannte Gilbert-Krankheit
13. Personen, die während der Studienbehandlung und/oder bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger sind und/oder stillen oder erwarten, Kinder zu zeugen.
14. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten oder nicht bereit, eine adäquate hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden