Kombinált terápia rákban a DNS-javító gének mutációival

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy annál idősebb magánszemélyek.
2. Képes megérteni és önkéntesen aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos értékelést vagy eljárást lefolytatnak; valamint hajlandó és képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.

3. Szilárd daganatok, ahol a topoizomeráz I-gátlók hatásosnak bizonyultak, beleértve a gyomor-bélrendszeri daganatokat (pl. vastagbél-, hasnyálmirigy-, gyomorrák és kolangiokarcinóma), emlőrákot és petefészekrákot (a prosztatarákot kizárva), a következő DNS-javítási hibák közül egy vagy több:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM és/vagy PALB2 (a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által jóváhagyott bármely laboratórium archív tumorszövet- vagy csíravonal-vizsgálata alapján). Ezt a vizsgálatot a tanulmányi beiratkozás előtt kell elvégezni.

4. Legalább egy mérhető betegséggel járó elváltozás jelenléte, amint azt a RECIST 1.1 kritériumai meghatározzák a válasz értékeléséhez
5. Előrehaladott szolid tumor rosszindulatú daganatok gyógyítási lehetőségek nélkül
6. Legalább 5 felezési időnek vagy 3 hétnek (amelyik rövidebb) el kell telnie az utolsó rákellenes kezelés óta
7. A közzétett felezési idővel nem rendelkező vizsgálati szerek kiürülési időszakának 3 hétnek kell lennie az utolsó kezelés óta, és minden kezeléssel összefüggő toxicitásnak 2-es fokozat alá kell csökkennie.
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye <=1 (Karnofsky > 60%; 1. függelék).

9. Megfelelő szervi működés:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 109/l (növekedési faktorok alkalmazása a beiratkozást követő 14 napon belül)
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dl (nem megengedett a transzfúzió a beiratkozást követő 7 napon belül)
   3. Vérlemezkék (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) <=2,5-szerese a normál normálértékének felső határának (ULN), vagy AST és ALT <5-szöröse a normálérték felső határának olyan betegeknél, akiknél ismert májmetasztázisok vagy ismert elsődleges májdaganat(ok) vannak
   5. Szérum összbilirubin <= 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN, vagy becsült glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 50 ml/perc, Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. A korábbi kezelésekből származó toxicitás tekintetében 2. fokozat alá kell helyreállnia (CTCAE v5.0) (kivéve a neuropátiát, amely ≤ 2. fokozat, alopecia, körömelváltozások/körömvesztés vagy egyéb krónikus, kisebb, 2. fokozatú mellékhatások).
11. Tudnia kell szájon át szedni a gyógyszereket.

12. Hatásmechanizmusa és preklinikai eredményei alapján az irinotekán magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. Ezenkívül a niraparib hatása a fejlődő magzatra nem ismert. Ebből kifolyólag:

    a. Fogamzóképes nőknek és férfi partnereiknek azt tanácsolják, hogy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a niraparib- és/vagy irinotekán-kezelés alatt, valamint nők esetében az utolsó adag bevételét követő 180 napig, férfiak esetében pedig 90 napig. Egy nő fogamzóképes korúnak minősül, kivéve, ha az alábbiak valamelyike ​​fennáll: i. Tartósan sterilnek tekinthető. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali peteeltávolítás.

    ii. Posztmenopauzás, definíció szerint 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A posztmenopauzális tartományban következetesen magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint (30 milli-nemzetközi egység milliliterenként (mIU/ml) vagy magasabb) használható a posztmenopauzális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát; 12 hónapos amenorrhoea hiányában azonban egyetlen FSH-mérés nem elegendő a posztmenopauzális állapot megerősítéséhez.

    b. A reproduktív potenciállal rendelkező férfi résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 90 napon keresztül (spermatogenezis ciklus) beleegyezik a következőkbe: i. tartózkodjon a sperma adományozásától ii. El kell fogadnia a férfi óvszer használatát (és tájékoztatni kell arról, hogy a női partnernek milyen előnyökkel jár a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazása, mivel az óvszer eltörhet vagy kifolyhat) c. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás olyan módszernek tekinthető, amelynek sikertelenségi rátája < 1% évente. A niraparib szedése alatti rendkívül hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a következők: i. Injektálható vagy beültethető progeszteron folyamatos használata ii. Méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer elhelyezése iii. Kétoldali petevezeték elzáródás iv. Teljes (az időszakos) absztinencia v. Férfi sterilizáció, megfelelő vazektómia utáni dokumentációval a spermium hiányáról az ejakulátumban

13. Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött egyének, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
14. Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápia során, ha ez indokolt.
15. Azokat az egyéneket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzött egyének akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen jelentős egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, ha a klinikus belátása szerint vesz részt a vizsgálatban, és az alábbiakban másként nem szerepel.
2. Korábbi allergiás reakció PARP-gátlóra vagy irinotekánra vagy ezek segédanyagaira. PARP inhibitor vagy irinotekán (vagy topoizomeráz 1 gátlók) korábbi alkalmazása megengedett.
3. Olyan személyek, akiknél ismert irinotekán toxicitás (pl. 3. vagy 4. fokozatú neutropenia) vagy feltételezhetően érzékeny.
4. A homozigóta vagy összetett heterozigóta UGT1A1 polimorfizmusokkal rendelkező egyének (pl. *28/*28, *6/*6 vagy *6/*28 allélok) várhatóan az irinotekánnal kapcsolatos toxicitás fokozott kockázatával járnak együtt.
5. Azok a személyek, akik a vizsgálati gyógyszerekkel egyidejűleg bármilyen más vizsgálati szert kapnak a vizsgálatot megelőző első terápiadózis 3 héten vagy 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
6. Az instabil agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket kizárják. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében agyi áttétek (>1 cm) szerepeltek, beiratkozhatnak, ha kezelték őket, és a képalkotás során legalább egy hónapig stabilak voltak. Előfordulhat, hogy a betegek jelenleg nem kapnak szteroidokat az agyi áttétek miatt. Kisméretű, tünetmentes agyi metasztázisokkal (<1 cm) rendelkező betegek jelentkezhetnek.
7. Második elsődleges rosszindulatú daganatban szenvedő egyének
8. Olyan személyek, akiknek a kórelőzményében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) szerepel
9. 140 Hgmm feletti szisztolés vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomású egyének, akiket nem kezeltek vagy kontrolláltak megfelelően
10. Felszívódási zavar szindróma vagy ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés a kórelőzményben, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják az orális vizsgálati gyógyszer felszívódását.
11. Myelodysplasiás szindrómák (MDS) vagy akut myeloid leukémia (AML) ismert vagy gyanított diagnózisa.
12. Ismert Gilbert-kór
13. Olyan egyének, akik terhesek és/vagy szoptatnak, vagy gyermeket várnak a vizsgálati kezelés alatt és/vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig.
14. Képtelenség betartani a vizsgálati eljárásokat, vagy nem hajlandó megfelelő, rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni