Terapia combinada en cánceres con mutaciones en los genes de reparación del ADN

Criterios de inclusión:

1. Individuos mayores de 18 años.
2. Capacidad para comprender y voluntad de firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio; y dispuesto y capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo.

3. Tumores sólidos en los que los inhibidores de la topoisomerasa I han demostrado eficacia, incluidos los tumores gastrointestinales (p. ej., cáncer de colon, páncreas, gástrico y colangiocarcinoma), cáncer de mama y cáncer de ovario (se excluye el cáncer de próstata), con uno o más de los siguientes defectos de reparación del ADN:

   una. BRCA1, BRCA2, ATM y/o PALB2 (basado en pruebas de línea germinal o de tejido tumoral de archivo de cualquier laboratorio aprobado por Clinical Laboratory Enhancements Enmiendas (CLIA)). Esta prueba debe realizarse antes de la inscripción en el estudio.

4. Presencia de al menos una lesión con enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1 para la evaluación de la respuesta
5. Neoplasia maligna de tumor sólido avanzado sin opciones curativas
6. Deben haber pasado al menos 5 vidas medias o 3 semanas (lo que sea más corto) desde la última terapia contra el cáncer
7. El período de lavado para los agentes en investigación sin vidas medias publicadas debe ser de 3 semanas desde la última terapia, y todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento deben haberse recuperado a menos de grado 2.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de <=1 (Karnofsky > 60 %; Apéndice 1).

9. Función adecuada del órgano:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 109/L (no se permiten factores de crecimiento dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL (no se permiten transfusiones dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
   3. Plaquetas (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5 x límite superior normal (LSN), o AST y ALT <5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas conocidas o tumor(es) hepático(s) primario(s) conocido(s)
   5. Bilirrubina sérica total <= 1,5 x LSN
   6. Creatinina <1,5 x ULN, o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) >= 50 ml/min según Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Debe haberse recuperado a menos de Grado 2 (CTCAE v5.0) en términos de toxicidad de tratamientos previos (excluyendo neuropatía que puede ser ≤ Grado 2, alopecia, cambios en las uñas/pérdida de uñas u otros EA crónicos menores de grado 2).
11. Debe poder tomar medicamentos orales.

12. Según su mecanismo de acción y los hallazgos preclínicos, el irinotecán puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Además, se desconocen los efectos de niraparib en el feto en desarrollo. Por lo tanto:

    una. Se recomienda a las mujeres en edad fértil ya sus parejas masculinas que practiquen un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento con niraparib y/o irinotecan y durante los 180 días posteriores a la última dosis para las mujeres y los 90 días posteriores a la última dosis para los hombres. Se considera que una mujer está en edad fértil a menos que se aplique uno de los siguientes: i. Se considera que es permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral.

    ii. Es posmenopáusica, definida como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentemente en el rango posmenopáusico (30 miliunidades internacionales por mililitro (mUI/mL) o más) puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal; sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para confirmar un estado posmenopáusico.

    b. Un participante masculino con potencial reproductivo es elegible para participar si acepta lo siguiente, comenzando con la primera dosis del tratamiento del estudio hasta al menos 90 días (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del tratamiento del estudio: i. abstenerse de donar esperma ii. Debe estar de acuerdo en usar un condón masculino (y también se le debe informar sobre el beneficio para una pareja femenina de usar un método anticonceptivo altamente efectivo ya que el condón puede romperse o gotear) c. Se considera que la anticoncepción altamente efectiva es un método con una tasa de fracaso < 1% por año. Las recomendaciones para la anticoncepción altamente efectiva mientras toma niraparib incluyen: i. Uso continuo de progesterona inyectable o implantable ii. Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino iii. Oclusión tubárica bilateral iv. Abstinencia completa (a diferencia de periódica) v. Esterilización masculina, con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de esperma en la eyaculación.

13. Las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
14. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
15. Las personas con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratadas y curadas. Para las personas con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica importante, anomalías de laboratorio, que pongan al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio a discreción del médico y no se indique lo contrario a continuación.
2. Reacción alérgica previa al inhibidor de PARP o al irinotecán o a sus excipientes. Se permite el uso previo de inhibidores de PARP o irinotecán (o inhibidores de la topoisomerasa 1).
3. Individuos con toxicidad conocida al irinotecán (p. ej., neutropenia de grado 3 o 4) o sospecha de sensibilidad.
4. Se prevé que las personas con polimorfismos UGT1A1 homocigotos o heterocigotos compuestos (p. ej., alelos *28/*28, *6/*6 o *6/*28) se asocien con un mayor riesgo de toxicidad relacionada con el irinotecán
5. Individuos que reciben cualquier otro agente en investigación junto con los medicamentos del estudio dentro de las 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, de la primera dosis de la terapia anterior al estudio.
6. Se excluyen los participantes con metástasis cerebrales inestables. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales (> 1 cm) pueden inscribirse si han sido tratados y se han mantenido estables durante un mínimo de un mes en las imágenes. Es posible que los pacientes actualmente no reciban esteroides para sus metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales pequeñas y asintomáticas (<1 cm) pueden inscribirse.
7. Individuos con una segunda neoplasia maligna primaria
8. Individuos con antecedentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
9. Individuos con presión arterial sistólica >140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg que no ha sido tratada o controlada adecuadamente
10. Antecedentes de un síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos o diarrea no controlados que puedan interferir con la absorción de la medicación oral del estudio en opinión del investigador.
11. Diagnóstico conocido o sospechado de síndromes mielodisplásicos (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
12. Enfermedad de Gilbert conocida
13. Individuos que están embarazadas y/o amamantando, o que esperan concebir hijos mientras reciben el tratamiento del estudio y/o hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos adecuados