Kombinovaná terapie u rakoviny s mutacemi v genech pro opravu DNA

Kritéria pro zařazení:

1. Jednotlivci starší 18 let.
2. Schopnost porozumět a ochota dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií; a ochotni a schopni dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

3. Pevné nádory, u kterých prokázaly účinnost inhibitory topoizomerázy I, včetně gastrointestinálních nádorů (např. rakoviny tlustého střeva, slinivky, žaludku a cholangiokarcinomu), rakoviny prsu a rakoviny vaječníků (karcinom prostaty je vyloučen), s jedním nebo více z následujících defektů opravy DNA:

   A. BRCA1, BRCA2, ATM a/nebo PALB2 (na základě archivního testování nádorové tkáně nebo zárodečné linie z jakékoli laboratoře schválené CLIA (Clinical Laboratory Improvement Accessories). Toto testování musí proběhnout před zápisem do studia.

4. Přítomnost alespoň jedné léze s měřitelným onemocněním, jak je definováno kritérii RECIST 1.1 pro hodnocení odpovědi
5. Pokročilá malignita solidního nádoru bez léčebných možností
6. Od poslední protinádorové léčby musí uplynout alespoň 5 poločasů nebo 3 týdny (podle toho, co je kratší).
7. Vymývací období pro zkoumané látky bez publikovaných poločasů by mělo být 3 týdny od poslední terapie a všechny toxicity související s léčbou se musí vrátit na méně než 2. stupeň.
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) <=1 (Karnofsky > 60 %; příloha 1).

9. Přiměřená funkce orgánů:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 109/l (do 14 dnů od zařazení nejsou povoleny žádné růstové faktory)
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dl (do 7 dnů od zařazení není povolena transfuze)
   3. Krevní destičky (plt) >= 100 x 109/l
   4. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <= 2,5 x horní hranice normy (ULN), nebo AST a ALT <5 x ULN u pacientů se známými jaterními metastázami nebo známým primárním jaterním nádorem (nádory)
   5. Celkový bilirubin v séru <= 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN nebo odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinin-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Musí se zotavit na méně než stupeň 2 (CTCAE v5.0) z hlediska toxicity z předchozí léčby (s výjimkou neuropatie, která může být ≤ stupně 2, alopecie, změn nehtů/ztráta nehtů nebo jiných chronických menších AE stupně 2).
11. Musí být schopen užívat perorální léky.

12. Na základě svého mechanismu účinku a preklinických nálezů může irinotekan způsobit poškození plodu, když je podáván těhotné ženě. Navíc účinky niraparibu na vyvíjející se plod nejsou známy. Proto:

    A. Ženám ve fertilním věku a jejich mužským partnerům se doporučuje používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby niraparibem a/nebo irinotekanem a po dobu 180 dnů po poslední dávce u žen a 90 dnů po poslední dávce u mužů. Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud neplatí jedno z následujících: i. Považuje se za trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.

    ii. Je postmenopauzální, definovaná jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) konzistentně v postmenopauzálním rozmezí (30 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (mIU/ml) nebo vyšší) může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii; avšak při absenci 12měsíční amenorey nestačí jediné měření FSH k potvrzení postmenopauzálního stavu.

    b. Mužský účastník s reprodukčním potenciálem je způsobilý k účasti, pokud souhlasí s následujícím počínaje první dávkou studijní léčby po dobu alespoň 90 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijní léčby: i. zdržet se darování spermatu ii. Musí souhlasit s použitím mužského kondomu (a měl by být také informován o výhodách pro partnerku, pokud jde o použití vysoce účinné metody antikoncepce, protože kondom může prasknout nebo prosakovat) c. Za vysoce účinnou antikoncepci je považována metoda s mírou selhání < 1 % ročně. Mezi doporučení pro vysoce účinnou antikoncepci při užívání niraparibu patří: i. Trvalé užívání injekčního nebo implantovatelného progesteronu ii. Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému iii. Bilaterální tubární okluze iv. Kompletní (na rozdíl od periodické) abstinence versus mužská sterilizace s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu

13. Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
14. U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
15. Jedinci s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pro jedince s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormality, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie podle uvážení lékaře, a není-li níže uvedeno jinak.
2. Předchozí alergická reakce na inhibitor PARP nebo irinotekan nebo jejich pomocné látky. Předchozí použití inhibitoru PARP nebo irinotekanu (nebo inhibitorů topoizomerázy 1) je povoleno.
3. Jedinci se známou toxicitou na irinotekan (např. neutropenie stupně 3 nebo 4) nebo s podezřením na citlivost.
4. Jedinci s homozygotními nebo složenými heterozygotními polymorfismy UGT1A1 (např. alely *28/*28, *6/*6 nebo *6/*28), u kterých se předpokládá, že jsou spojeni se zvýšeným rizikem toxicity související s irinotekanem
5. Jedinci, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky současně se studovanými léky během 3 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, první dávky terapie předcházející studii.
6. Účastníci s nestabilními mozkovými metastázami jsou vyloučeni. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze (>1 cm) se mohou zařadit, pokud byli léčeni a byli stabilní minimálně jeden měsíc na zobrazovacích vyšetřeních. Pacienti v současné době nemusí dostávat steroidy kvůli mozkovým metastázám. Mohou se zapsat pacienti s malými asymptomatickými metastázami v mozku (<1 cm).
7. Jedinci s druhým primárním maligním onemocněním
8. Jedinci s předchozí anamnézou syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)
9. Jedinci se systolickým krevním tlakem >140 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem >90 mmHg, který nebyl adekvátně léčen nebo kontrolován
10. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo nekontrolované nevolnosti, zvracení nebo průjmu, které mohou podle názoru zkoušejícího interferovat s vstřebáváním perorálně podávaného léku.
11. Známá nebo suspektní diagnóza myelodysplastických syndromů (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).
12. Známá Gilbertova choroba
13. Jedinci, kteří jsou těhotné a/nebo kojí nebo očekávají početí dětí během léčby studovanou léčbou a/nebo po dobu až 180 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
14. Neschopnost dodržovat studijní postupy nebo neochota používat adekvátní vysoce účinnou antikoncepci