Combinatietherapie bij kankers met mutaties in DNA-reparatiegenen

Inclusiecriteria:

1. Personen van 18 jaar of ouder.
2. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen of procedures worden uitgevoerd; en bereid en in staat zijn om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

3. Vaste tumoren waarvan de werkzaamheid van topoisomerase I-remmers is aangetoond, waaronder gastro-intestinale tumoren (bijv. colon-, pancreas-, maag- en cholangiocarcinoom), borstkanker en eierstokkanker (prostaatkanker is uitgesloten), met een of meer van de volgende DNA-reparatiedefecten:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM en/of PALB2 (gebaseerd op gearchiveerde tumorweefsel- of kiembaantesten van elk door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurd laboratorium). Deze test moet plaatsvinden voorafgaand aan de inschrijving voor de studie.

4. Aanwezigheid van ten minste één laesie met meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria voor responsbeoordeling
5. Gevorderde solide tumor maligniteit zonder curatieve opties
6. Er moeten ten minste 5 halfwaardetijden of 3 weken (welke korter is) zijn verstreken sinds de laatste behandeling tegen kanker
7. De wash-outperiode voor onderzoeksgeneesmiddelen zonder gepubliceerde halfwaardetijden moet 3 weken zijn sinds de laatste therapie en alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten moeten zijn hersteld tot minder dan graad 2.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van <=1 (Karnofsky > 60%; bijlage 1).

9. Adequate orgaanfunctie:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 109/l (geen groeifactoren toegestaan ​​binnen 14 dagen na inschrijving)
   2. Hemoglobine (Hgb) ≥10 g/dL (geen transfusie toegestaan ​​binnen 7 dagen na inschrijving)
   3. Bloedplaatjes (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) <=2,5 x bovengrens van normaal (ULN), of ASAT en ALAT <5 x ULN bij patiënten met bekende levermetastasen of bekende primaire levertumor(en)
   5. Serum totaal bilirubine <= 1,5 x ULN
   6. Creatinine <1,5 x ULN, of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min door Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Moet hersteld zijn tot minder dan Graad 2 (CTCAE v5.0) in termen van toxiciteit van eerdere behandelingen (exclusief neuropathie die ≤ Graad 2 kan zijn, alopecia, nagelveranderingen/nagelverlies of andere chronische minder ernstige bijwerkingen van graad 2).
11. Moet orale medicijnen kunnen innemen.

12. Op basis van het werkingsmechanisme en preklinische bevindingen kan irinotecan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Bovendien zijn de effecten van niraparib op de zich ontwikkelende foetus onbekend. Daarom:

    a. Vrouwen die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners wordt aangeraden een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling met niraparib en/of irinotecan en gedurende 180 dagen na de laatste dosis voor vrouwen en 90 dagen na de laatste dosis voor mannen. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij een van de volgende situaties van toepassing is: i. Wordt als permanent steriel beschouwd. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

    ii. Is postmenopauzaal, gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) consistent in het postmenopauzale bereik (30 milli-internationale eenheden per milliliter (mIU/ml) of hoger) kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken; bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen.

    b. Een mannelijke vruchtbare deelnemer komt in aanmerking voor deelname als hij akkoord gaat met het volgende, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot ten minste 90 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling: i. afzien van het doneren van sperma ii. Moet instemmen met het gebruik van een condoom voor mannen (en moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken) c. Zeer effectieve anticonceptie wordt beschouwd als een methode met een faalpercentage van < 1% per jaar. Aanbevelingen voor zeer effectieve anticonceptie tijdens het gebruik van niraparib zijn onder meer: ​​i. Voortdurend gebruik van injecteerbaar of implanteerbaar progesteron ii. Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje iii. Bilaterale occlusie van de eileiders iv. Volledige (in tegenstelling tot periodieke) onthouding v. Mannelijke sterilisatie, met passende documentatie na vasectomie van afwezigheid van sperma in het ejaculaat

13. Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde personen die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie.
14. Voor deelnemers met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
15. Personen met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Personen met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek naar goeddunken van de clinicus en niet anders vermeld hieronder.
2. Eerdere allergische reactie op PARP-remmer of irinotecan of hun hulpstoffen. Voorafgaand gebruik van PARP-remmer of irinotecan (of topoisomerase 1-remmers) is toegestaan.
3. Personen met bekende toxiciteit voor irinotecan (bijv. graad 3 of 4 neutropenie) of vermoedelijke overgevoeligheid.
4. Personen met homozygote of samengestelde heterozygote UGT1A1-polymorfismen (bijv. allelen *28/*28, *6/*6 of *6/*28) waarvan wordt voorspeld dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op irinotecan-gerelateerde toxiciteit
5. Individuen die gelijktijdig met de onderzoeksgeneesmiddelen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, van de eerste dosis therapie voorafgaand aan de studie.
6. Deelnemers met onstabiele hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen (> 1 cm) mogen worden ingeschreven als ze zijn behandeld en minimaal een maand stabiel zijn gebleven bij beeldvorming. Patiënten mogen momenteel geen steroïden krijgen voor hun hersenmetastasen. Patiënten met kleine, asymptomatische hersenmetastasen (<1 cm) kunnen zich inschrijven.
7. Personen met een tweede primaire maligniteit
8. Personen met een voorgeschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
9. Personen met systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg die niet adequaat is behandeld of onder controle is gehouden
10. Geschiedenis van een malabsorptiesyndroom of ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree die naar de mening van de onderzoeker de absorptie van orale onderzoeksmedicatie kan verstoren.
11. Bekende of vermoedelijke diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
12. Bekende ziekte van Gilbert
13. Personen die zwanger zijn en/of borstvoeding geven, of verwachten kinderen te krijgen tijdens de studiebehandeling en/of tot 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
14. Onvermogen om studieprocedures na te leven of niet bereid om adequate, zeer effectieve anticonceptie te gebruiken