Terapia combinada em cânceres com mutações nos genes de reparo do DNA

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com idade igual ou superior a 18 anos.
2. Capacidade de entender e vontade de assinar voluntariamente um documento de consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo; e disposto e capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

3. Tumores sólidos nos quais os inibidores da topoisomerase I demonstraram eficácia, incluindo tumores gastrointestinais (por exemplo, câncer de cólon, pâncreas, gástrico e colangiocarcinoma), câncer de mama e câncer de ovário (excluído o câncer de próstata), com um ou mais dos seguintes defeitos de reparo do DNA:

   uma. BRCA1, BRCA2, ATM e/ou PALB2 (com base em tecido de tumor de arquivo ou teste de linha germinativa de qualquer laboratório aprovado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA). Este teste deve ocorrer antes da inscrição no estudo.

4. Presença de pelo menos uma lesão com doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1 para avaliação de resposta
5. Malignidade avançada de tumor sólido sem opções curativas
6. Pelo menos 5 meias-vidas ou 3 semanas (o que for menor) devem ter passado desde a última terapia anticancerígena
7. O período de washout para agentes experimentais sem meias-vidas publicadas deve ser de 3 semanas desde a última terapia, e todas as toxicidades relacionadas ao tratamento devem ter recuperado para menos de grau 2.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1 (Karnofsky > 60%; Apêndice 1).

9. Função adequada dos órgãos:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 109/L (nenhum fator de crescimento permitido dentro de 14 dias após a inscrição)
   2. Hemoglobina (Hgb) ≥10 g/dL (nenhuma transfusão permitida dentro de 7 dias após a inscrição)
   3. Plaquetas (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <=2,5 x Limite Superior Normal (LSN), ou AST e ALT <5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas conhecidas ou tumor(es) hepático(s) primário(s) conhecido(s)
   5. Bilirrubina total sérica <= 1,5 x LSN
   6. Creatinina <1,5 x LSN, ou taxa de filtração glomerular estimada (TFG) >= 50ml/min por Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Deve ter recuperado para menos de Grau 2 (CTCAE v5.0) em termos de toxicidade de tratamentos anteriores (excluindo neuropatia que pode ser ≤ Grau 2, alopecia, alterações nas unhas/perda de unhas ou outros EAs crônicos menores de grau 2).
11. Deve ser capaz de tomar medicamentos orais.

12. Com base em seu mecanismo de ação e achados pré-clínicos, o irinotecano pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Além disso, os efeitos do niraparibe no feto em desenvolvimento são desconhecidos. Portanto:

    uma. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros homens são aconselhadas a praticar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento com niraparibe e/ou irinotecano e por 180 dias após a última dose para mulheres e 90 dias após a última dose para homens. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, a menos que uma das seguintes situações se aplique: i. É considerado permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

    ii. Está na pós-menopausa, definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentemente na faixa pós-menopausa (30 miliunidades internacionais por mililitro (mIU/mL) ou superior) pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal; no entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para confirmar um estado pós-menopausa.

    b. Um participante do sexo masculino com potencial reprodutivo é elegível para participar se concordar com o seguinte, começando com a primeira dose do tratamento do estudo até pelo menos 90 dias (um ciclo de espermatogênese) após a última dose do tratamento do estudo: i. abster-se de doar esperma ii. Deve concordar em usar um preservativo masculino (e também deve ser informado sobre o benefício de uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz, pois um preservativo pode estourar ou vazar) c. A contracepção altamente eficaz é considerada um método com uma taxa de falha < 1% ao ano. As recomendações para contracepção altamente eficaz durante o tratamento com niraparib incluem: i. Uso contínuo de progesterona injetável ou implantável ii. Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino iii. Oclusão tubária bilateral iv. Abstinência completa (em oposição à periódica) v. Esterilização masculina, com documentação apropriada pós-vasectomia de ausência de esperma na ejaculação

13. Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
14. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
15. Indivíduos com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para indivíduos com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa, anormalidades laboratoriais, que coloquem o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo a critério do médico e não declarado de outra forma abaixo.
2. Reação alérgica prévia ao inibidor de PARP ou irinotecano ou seus excipientes. O uso prévio de inibidor de PARP ou irinotecano (ou inibidores da topoisomerase 1) é permitido.
3. Indivíduos com toxicidade conhecida ao irinotecano (por exemplo, neutropenia de grau 3 ou 4) ou suspeita de sensibilidade.
4. Indivíduos com polimorfismos UGT1A1 homozigóticos ou heterozigóticos compostos (por exemplo, alelos *28/*28, *6/*6 ou *6/*28) previstos como associados a um risco aumentado de toxicidade relacionada com o irinotecano
5. Indivíduos recebendo qualquer outro agente experimental concomitantemente com os medicamentos do estudo dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, da primeira dose da terapia anterior ao estudo.
6. Participantes com metástases cerebrais instáveis ​​são excluídos. Pacientes com histórico de metástases cerebrais (> 1 cm) podem se inscrever se tiverem sido tratados e estiverem estáveis ​​por no mínimo um mês na imagem. Atualmente, os pacientes podem não receber esteroides para suas metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais pequenas e assintomáticas (<1 cm) podem se inscrever.
7. Indivíduos com uma segunda malignidade primária
8. Indivíduos com história prévia de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)
9. Indivíduos com pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg que não foi adequadamente tratada ou controlada
10. História de síndrome de má absorção ou náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados que podem interferir na absorção da medicação oral do estudo na opinião do investigador.
11. Diagnóstico conhecido ou suspeito de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).
12. Doença de Gilbert conhecida
13. Indivíduos que estão grávidas e/ou amamentando, ou esperando conceber filhos enquanto recebem o tratamento do estudo e/ou até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo ou falta de vontade de usar métodos contraceptivos altamente eficazes adequados