Комбинированная терапия рака с мутациями в генах репарации ДНК

Критерии включения:

1. Лица от 18 лет и старше.
2. Способность понимать и готовность добровольно подписать письменный документ об информированном согласии до проведения любых оценок или процедур, связанных с исследованием; а также готовность и способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

3. Солидные опухоли, при которых ингибиторы топоизомеразы I продемонстрировали эффективность, включая опухоли желудочно-кишечного тракта (например, рак толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и холангиокарциному), рак молочной железы и рак яичников (рак предстательной железы исключен) с одним или несколькими из следующих дефектов репарации ДНК:

   а. BRCA1, BRCA2, ATM и/или PALB2 (на основе архивной опухолевой ткани или тестирования зародышевой линии в любой лаборатории, утвержденной в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA)). Это тестирование должно быть проведено до зачисления на обучение.

4. Наличие по крайней мере одного поражения с измеримым заболеванием, как определено критериями RECIST 1.1 для оценки ответа
5. Злокачественная солидная опухоль на поздних стадиях без вариантов лечения
6. С момента последней противоопухолевой терапии должно пройти не менее 5 периодов полувыведения или 3 недели (в зависимости от того, что короче).
7. Период вымывания для исследуемых агентов без опубликованных периодов полувыведения должен составлять 3 недели с момента последней терапии, а все связанные с лечением токсичности должны быть снижены до степени ниже 2.
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG). Статус эффективности <=1 (по Карновскому > 60%; Приложение 1).

9. Адекватная функция органов:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 X 109/л (в течение 14 дней после регистрации не допускается использование факторов роста)
   2. Гемоглобин (Hgb) ≥10 г/дл (переливание крови не разрешено в течение 7 дней после регистрации)
   3. Тромбоциты (пл) >= 100 x 109/л
   4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <=2,5 x Верхний предел нормы (ВГН) или АСТ и АЛТ <5 x ВГН у пациентов с известными метастазами в печень или известной первичной опухолью (опухолями) печени.
   5. Общий билирубин сыворотки <= 1,5 x ВГН
   6. Креатинин <1,5 x ВГН или Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин по Кокрофту-Голту (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Должен восстановиться до степени менее 2 (CTCAE v5.0) с точки зрения токсичности от предыдущего лечения (за исключением невропатии, которая может быть ≤ степени 2, алопеции, изменений/выпадения ногтей или других хронических незначительных НЯ 2 степени).
11. Должна быть возможность принимать пероральные препараты.

12. Основываясь на своем механизме действия и доклинических данных, иринотекан может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Кроме того, неизвестно влияние нирапариба на развивающийся плод. Следовательно:

    а. Женщинам детородного возраста и их партнерам-мужчинам рекомендуется применять высокоэффективный метод контрацепции во время лечения нирапарибом и/или иринотеканом и в течение 180 дней после последней дозы для женщин и 90 дней после последней дозы для мужчин. Женщина считается способной к деторождению, если не применяется одно из следующих условий: i. Считается постоянно стерильным. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

    II. Постменопауза, определяемая как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) постоянно в постменопаузальном диапазоне (30 миллимеждународных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) или выше) может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно для подтверждения постменопаузального состояния.

    б. Участник мужского пола с репродуктивным потенциалом имеет право на участие, если он согласен со следующим, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение не менее 90 дней (цикл сперматогенеза) после приема последней дозы исследуемого препарата: i. воздержаться от донорства спермы ii. Должен согласиться на использование мужского презерватива (а также должен быть проинформирован о преимуществах для партнерши-женщины использования высокоэффективного метода контрацепции, поскольку презерватив может порваться или протечь) c. Высокоэффективной контрацепцией считается метод с частотой неудач < 1% в год. Рекомендации по высокоэффективной контрацепции при приеме нирапариба включают: i. Постоянное использование инъекционного или имплантируемого прогестерона ii. Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы iii. Двусторонняя трубная окклюзия iv. Полное (в отличие от периодического) воздержание против мужской стерилизации с соответствующим документальным подтверждением отсутствия сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии

13. Право на участие в этом испытании имеют лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
14. Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
15. Лица с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны были лечиться и вылечиться. Для лиц с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание, лабораторные отклонения, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он / она будет участвовать в исследовании по усмотрению клинициста и не указано иное ниже.
2. Предшествующая аллергическая реакция на ингибитор PARP или иринотекан или их вспомогательные вещества. Допускается предварительное применение ингибитора PARP или иринотекана (или ингибиторов топоизомеразы 1).
3. Лица с известной токсичностью к иринотекану (например, нейтропения 3 или 4 степени) или с подозрением на чувствительность.
4. Лица с гомозиготными или сложными гетерозиготными полиморфизмами UGT1A1 (например, аллели *28/*28, *6/*6 или *6/*28), по прогнозам, связаны с повышенным риском токсичности, связанной с иринотеканом.
5. Лица, получающие любые другие исследуемые препараты одновременно с исследуемыми препаратами в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, от первой дозы терапии, предшествующей исследованию.
6. Участники с нестабильными метастазами в головной мозг исключены. Пациентам с метастазами в головной мозг (> 1 см) в анамнезе разрешается участвовать, если они получали лечение и были стабильны в течение как минимум одного месяца при визуализации. В настоящее время пациенты могут не получать стероиды по поводу метастазов в головной мозг. Пациенты с небольшими бессимптомными метастазами в головной мозг (<1 см) могут быть зачислены.
7. Лица со вторым первичным злокачественным новообразованием
8. Лица с предшествующим анамнезом синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES)
9. Лица с систолическим артериальным давлением >140 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением >90 мм рт.ст., которые не получали адекватного лечения или контроля
10. Синдром мальабсорбции в анамнезе или неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать всасыванию перорального исследуемого препарата.
11. Известный или предполагаемый диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
12. Известная болезнь Жильбера
13. Лица, которые беременны и/или кормят грудью, или ожидают зачатия детей во время получения исследуемого лечения и/или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого лечения.
14. Неспособность соблюдать процедуры исследования или нежелание использовать адекватную высокоэффективную контрацепцию