Kombinationsterapi ved kræft med mutationer i DNA-reparationsgener

Inklusionskriterier:

1. Personer 18 år eller ældre.
2. Evne til at forstå og villighed til frivilligt at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, før undersøgelsesrelaterede vurderinger eller procedurer udføres; og villige og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

3. Solide tumorer, hvor topoisomerase I-hæmmere har vist effekt, herunder gastrointestinale tumorer (f.eks. tyktarms-, bugspytkirtel-, mavekræft og kolangiocarcinom), brystkræft og ovariecancer (prostatacancer er udelukket), med en eller flere af følgende DNA-reparationsdefekter:

   en. BRCA1, BRCA2, ATM og/eller PALB2 (baseret på arkiveret tumorvæv eller kimlinjetest fra ethvert godkendt laboratorium for klinisk laboratorieforbedring (CLIA). Denne test skal finde sted før studieoptagelse.

4. Tilstedeværelse af mindst én læsion med målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier for responsvurdering
5. Avanceret solid tumor malignitet uden helbredende muligheder
6. Der skal være gået mindst 5 halveringstider eller 3 uger (alt efter hvad der er kortest) siden sidste kræftbehandling
7. Udvaskningsperioden for forsøgsmidler uden offentliggjorte halveringstider bør være 3 uger siden sidste behandling, og alle behandlingsrelaterede toksiciteter skal være genvundet til mindre end grad 2.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på <=1 (Karnofsky > 60 %; Bilag 1).

9. Tilstrækkelig organfunktion:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 X 109/L (ingen vækstfaktorer tilladt inden for 14 dage efter tilmelding)
   2. Hæmoglobin (Hgb) ≥10 g/dL (ingen transfusion tilladt inden for 7 dage efter tilmelding)
   3. Blodplader (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x øvre grænse normal (ULN), eller AST og ALT <5 x ULN hos patienter med kendte levermetastaser eller kendt(e) primær(e) levertumor(er)
   5. Serum total bilirubin <= 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min af Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Skal være restitueret til mindre end grad 2 (CTCAE v5.0) med hensyn til toksicitet fra tidligere behandlinger (eksklusive neuropati, som kan være ≤ grad 2, alopeci, negleforandringer/negletab eller andre kroniske mindre grad 2 bivirkninger).
11. Skal kunne tage oral medicin.

12. Baseret på dets virkningsmekanisme og prækliniske resultater kan irinotecan forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Derudover er virkningerne af niraparib på det udviklende foster ukendt. Derfor:

    en. Kvinder i den fødedygtige alder og deres mandlige partnere rådes til at anvende en yderst effektiv præventionsmetode under behandling med niraparib og/eller irinotecan og i 180 dage efter den sidste dosis til kvinder og 90 dage efter den sidste dosis til mænd. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende gælder: i. Anses for at være permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.

    ii. Er postmenopausal, defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau konsekvent i det postmenopausale område (30 milli-internationale enheder pr. milliliter (mIU/ml) eller højere) kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi; i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling imidlertid utilstrækkelig til at bekræfte en postmenopausal tilstand.

    b. En mandlig deltager med reproduktionspotentiale er berettiget til at deltage, hvis han accepterer følgende begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandling gennem mindst 90 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen: i. undlade at donere sæd ii. Skal acceptere at bruge et mandligt kondom (og bør også informeres om fordelen for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække) c. Meget effektiv prævention anses for at være en metode med en fejlrate på < 1 % om året. Anbefalinger for højeffektiv prævention, mens du tager niraparib omfatter: i. Løbende brug af injicerbart eller implanterbart progesteron ii. Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system iii. Bilateral tubal okklusion iv. Fuldstændig (i modsætning til periodisk) abstinens v. mandlig sterilisering med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet

13. Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede individer på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
14. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
15. Personer med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For personer med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen efter klinikerens skøn og ikke andet er angivet nedenfor.
2. Tidligere allergisk reaktion på PARP-hæmmer eller irinotecan eller deres hjælpestoffer. Tidligere brug af PARP-hæmmere eller irinotecan (eller topoisomerase 1-hæmmere) er tilladt.
3. Personer med kendt toksicitet over for irinotecan (f.eks. grad 3 eller 4 neutropeni) eller mistænkt overfølsomhed.
4. Personer med homozygote eller sammensatte heterozygote UGT1A1 polymorfismer (f.eks. alleler *28/*28, *6/*6 eller *6/*28) forudsagt at være forbundet med øget risiko for irinotecan-relateret toksicitet
5. Personer, der modtager andre forsøgsmidler samtidig med undersøgelseslægemidlerne inden for 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, af den første dosis af terapi, der går forud for undersøgelsen.
6. Deltagere med ustabile hjernemetastaser er udelukket. Patienter med en anamnese med hjernemetastaser (>1 cm) har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de er blevet behandlet og har været stabile i minimum en måned på billeddiagnostik. Patienter modtager muligvis ikke i øjeblikket steroider for deres hjernemetastaser. Patienter med små, asymptomatiske hjernemetastaser (<1 cm) kan tilmeldes.
7. Personer med en anden primær malignitet
8. Personer med en tidligere historie med posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)
9. Personer med systolisk blodtryk >140 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg, som ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet eller kontrolleret
10. Anamnese med et malabsorptionssyndrom eller ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, der kan forstyrre absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin efter investigators mening.
11. Kendt eller mistænkt diagnose af myelodysplastiske syndromer (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
12. Kendt Gilberts sygdom
13. Personer, der er gravide og/eller ammer, eller som forventer at blive gravide, mens de modtager undersøgelsesbehandling og/eller i op til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer eller uvillig til at bruge tilstrækkelig højeffektiv prævention