Thérapie combinée dans les cancers avec mutations des gènes de réparation de l'ADN

Critère d'intégration:

1. Individus de 18 ans ou plus.
2. Capacité à comprendre et volonté de signer volontairement un document de consentement éclairé écrit avant que toute évaluation ou procédure liée à l'étude ne soit effectuée ; et désireux et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

3. Tumeurs solides pour lesquelles les inhibiteurs de la topoisomérase I ont montré une efficacité, y compris les tumeurs gastro-intestinales (par exemple, le cancer du côlon, du pancréas, de l'estomac et le cholangiocarcinome), le cancer du sein et le cancer de l'ovaire (le cancer de la prostate est exclu), avec un ou plusieurs des défauts de réparation de l'ADN suivants :

   un. BRCA1, BRCA2, ATM et/ou PALB2 (sur la base d'archives de tissus tumoraux ou de tests de lignée germinale de tout laboratoire approuvé par les modifications d'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA)). Ce test doit avoir lieu avant l'inscription à l'étude.

4. Présence d'au moins une lésion avec une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1 pour l'évaluation de la réponse
5. Tumeur maligne solide avancée sans options curatives
6. Au moins 5 demi-vies ou 3 semaines (selon la période la plus courte) doivent s'être écoulées depuis le dernier traitement anticancéreux
7. La période de sevrage pour les agents expérimentaux sans demi-vie publiée doit être de 3 semaines depuis le dernier traitement, et toutes les toxicités liées au traitement doivent avoir récupéré à moins de grade 2.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1 (Karnofsky > 60 % ; annexe 1).

9. Fonction organique adéquate :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1,5 X 109 / L (aucun facteur de croissance autorisé dans les 14 jours suivant l'inscription)
   2. Hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dL (aucune transfusion autorisée dans les 7 jours suivant l'inscription)
   3. Plaquettes (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou AST et ALT < 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques connues ou des tumeurs hépatiques primitives connues
   5. Bilirubine totale sérique <= 1,5 x LSN
   6. Créatinine <1,5 x LSN, ou Débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) >= 50 ml/min par Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Doit avoir récupéré à moins de grade 2 (CTCAE v5.0) en termes de toxicité des traitements antérieurs (à l'exclusion de la neuropathie qui peut être ≤ grade 2, de l'alopécie, des changements/perte des ongles ou d'autres EI chroniques mineurs de grade 2).
11. Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale.

12. Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats précliniques, l'irinotécan peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. De plus, les effets du niraparib sur le fœtus en développement sont inconnus. Ainsi:

    un. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer et à leurs partenaires masculins de pratiquer une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par niraparib et/ou irinotécan et pendant 180 jours après la dernière dose pour les femmes et 90 jours après la dernière dose pour les hommes. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer à moins que l'une des conditions suivantes ne s'applique : i. Est considéré comme définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale.

    ii. Est ménopausée, définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un niveau élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) constamment dans la plage post-ménopausique (30 milli-unités internationales par millilitre (mUI/mL) ou plus) peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif ; cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante pour confirmer un état postménopausique.

    b. Un participant masculin en âge de procréer est éligible pour participer s'il accepte ce qui suit en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à au moins 90 jours (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose du traitement à l'étude : i. s'abstenir de donner du sperme ii. Doit accepter d'utiliser un préservatif masculin (et doit également être informée des avantages pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace car un préservatif peut se rompre ou fuir) c. La contraception hautement efficace est considérée comme une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an. Les recommandations pour une contraception très efficace lors de la prise de niraparib incluent : i. Utilisation continue de progestérone injectable ou implantable ii. Mise en place d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin iii. Occlusion tubaire bilatérale iv. Abstinence complète (par opposition à périodique) v. Stérilisation masculine, avec documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat

13. Les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
14. Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
15. Les personnes ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traitées et guéries. Pour les personnes infectées par le VHC qui sont actuellement sous traitement, elles sont éligibles si elles ont une charge virale du VHC indétectable.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition médicale importante, anomalies de laboratoire, qui exposent le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude à la discrétion du clinicien et non autrement indiqué ci-dessous.
2. Antécédents de réaction allergique à l'inhibiteur de PARP ou à l'irinotécan ou à leurs excipients. L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de PARP ou d'irinotécan (ou d'inhibiteurs de la topoisomérase 1) est autorisée.
3. Personnes présentant une toxicité connue à l'irinotécan (par exemple, une neutropénie de grade 3 ou 4) ou une sensibilité suspectée.
4. Personnes présentant des polymorphismes UGT1A1 homozygotes ou hétérozygotes composés (p. ex., allèles *28/*28, *6/*6 ou *6/*28) susceptibles d'être associés à un risque accru de toxicité liée à l'irinotécan
5. Les personnes recevant tout autre agent expérimental en même temps que les médicaments à l'étude dans les 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, de la première dose de traitement précédant l'étude.
6. Les participants présentant des métastases cérébrales instables sont exclus. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales (> 1 cm) sont autorisés à s'inscrire s'ils ont été traités et sont stables depuis au moins un mois à l'imagerie. Les patients ne reçoivent peut-être pas actuellement de stéroïdes pour leurs métastases cérébrales. Les patients présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (<1 cm) peuvent s'inscrire.
7. Personnes atteintes d'une deuxième tumeur maligne primaire
8. Personnes ayant des antécédents de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (SEPR)
9. Les personnes ayant une pression artérielle systolique> 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique> 90 mmHg qui n'ont pas été traitées ou contrôlées de manière adéquate
10. Antécédents de syndrome de malabsorption ou de nausées, de vomissements ou de diarrhée incontrôlés pouvant interférer avec l'absorption du médicament oral à l'étude de l'avis de l'investigateur.
11. Diagnostic connu ou suspecté de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA).
12. Maladie de Gilbert connue
13. Les personnes enceintes et/ou qui allaitent, ou qui prévoient de concevoir des enfants pendant qu'elles reçoivent le traitement de l'étude et/ou jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
14. Incapacité à se conformer aux procédures de l'étude ou refus d'utiliser une contraception adéquate hautement efficace