Kombinasjonsterapi ved kreft med mutasjoner i DNA-reparasjonsgener

Inklusjonskriterier:

1. Personer 18 år eller eldre.
2. Evne til å forstå og vilje til frivillig å signere et skriftlig informert samtykkedokument før eventuelle studierelaterte vurderinger eller prosedyrer utføres; og villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

3. Solide svulster der topoisomerase I-hemmere har vist effekt, inkludert gastrointestinale svulster (f.eks. tykktarm, bukspyttkjertel, magekreft og kolangiokarsinom), brystkreft og eggstokkreft (prostatakreft er ekskludert), med en eller flere av følgende DNA-reparasjonsdefekter:

   en. BRCA1, BRCA2, ATM og/eller PALB2 (basert på arkivert svulstvev eller kimlinjetesting fra ethvert godkjent laboratorium for klinisk laboratorieforbedring (CLIA). Denne testen må finne sted før studieregistrering.

4. Tilstedeværelse av minst én lesjon med målbar sykdom som definert av RECIST 1.1 kriterier for responsvurdering
5. Avansert solid tumor malignitet uten kurative alternativer
6. Minst 5 halveringstider eller 3 uker (det som er kortest) må ha gått siden siste kreftbehandling
7. Utvaskingsperioden for undersøkelsesmidler uten publiserte halveringstider bør være 3 uker siden siste behandling, og alle behandlingsrelaterte toksisiteter må ha kommet seg til mindre enn grad 2.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på <=1 (Karnofsky > 60 %; vedlegg 1).

9. Tilstrekkelig organfunksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 X 109/L (ingen vekstfaktorer tillatt innen 14 dager etter registrering)
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dL (ingen transfusjon tillatt innen 7 dager etter påmelding)
   3. Blodplater (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x øvre grensenormal (ULN), eller AST og ALAT <5 x ULN hos pasienter med kjente levermetastaser eller kjent(e) primær(e) levertumor(er)
   5. Serum totalt bilirubin <= 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN, eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min av Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Må ha kommet seg til mindre enn grad 2 (CTCAE v5.0) når det gjelder toksisitet fra tidligere behandlinger (unntatt nevropati som kan være ≤ grad 2, alopecia, negleforandringer/negletap eller andre kroniske mindre grad 2 AE).
11. Må kunne ta orale medisiner.

12. Basert på virkningsmekanismen og prekliniske funn, kan irinotekan forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne. I tillegg er effekten av niraparib på det utviklende fosteret ukjent. Derfor:

    en. Kvinner i fertil alder og deres mannlige partnere anbefales å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandling med niraparib og/eller irinotekan og i 180 dager etter siste dose for kvinner og 90 dager etter siste dose for menn. En kvinne anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende gjelder: i. Betraktes som permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

    ii. Er postmenopausal, definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå konsekvent i postmenopausal området (30 milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/ml) eller høyere) kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi; men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å bekrefte en postmenopausal tilstand.

    b. En mannlig deltaker med reproduksjonspotensial er kvalifisert til å delta hvis han samtykker i følgende fra den første dosen av studiebehandlingen gjennom minst 90 dager (en spermatogenesesyklus) etter den siste dosen av studiebehandlingen: i. avstå fra å donere sæd ii. Må godta å bruke et mannlig kondom (og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lekke) c. Svært effektiv prevensjon anses å være en metode med en feilrate på < 1 % per år. Anbefalinger for svært effektiv prevensjon mens du tar niraparib inkluderer: i. Pågående bruk av injiserbart eller implanterbart progesteron ii. Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system iii. Bilateral tubal okklusjon iv. Fullstendig (i motsetning til periodisk) abstinens v. mannlig sterilisering, med passende post-vasektomi dokumentasjon på fravær av sæd i ejakulatet

13. Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte individer på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
14. For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
15. Personer med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For personer med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien etter klinikerens skjønn og ikke annet er angitt nedenfor.
2. Tidligere allergisk reaksjon på PARP-hemmer eller irinotekan eller deres hjelpestoffer. Tidligere bruk av PARP-hemmere eller irinotekan (eller topoisomerase 1-hemmere) er tillatt.
3. Personer med kjent toksisitet overfor irinotekan (f.eks. grad 3 eller 4 nøytropeni) eller mistenkt sensitivitet.
4. Personer med homozygote eller sammensatte heterozygote UGT1A1 polymorfismer (f.eks. alleler *28/*28, *6/*6 eller *6/*28) spådd å være assosiert med økt risiko for irinotekanrelatert toksisitet
5. Individer som mottar andre undersøkelsesmidler samtidig med studiemedikamentene innen 3 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, av den første dosen av terapien før studien.
6. Deltakere med ustabile hjernemetastaser er ekskludert. Pasienter med hjernemetastaser i anamnesen (>1 cm) har tillatelse til å melde seg inn dersom de har blitt behandlet og har vært stabile i minimum en måned på bildediagnostikk. Pasienter får foreløpig ikke steroider for hjernemetastaser. Pasienter med små, asymptomatiske hjernemetastaser (<1 cm) kan registreres.
7. Personer med en andre primær malignitet
8. Personer med en tidligere historie med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
9. Personer med systolisk blodtrykk >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg som ikke har blitt tilstrekkelig behandlet eller kontrollert
10. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré som kan forstyrre absorpsjonen av orale studiemedisiner etter utrederens mening.
11. Kjent eller mistenkt diagnose av myelodysplastiske syndromer (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
12. Kjent Gilberts sykdom
13. Personer som er gravide og/eller ammer, eller forventer å bli gravide mens de får studiebehandling og/eller i opptil 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
14. Manglende evne til å overholde studieprosedyrer eller uvillig til å bruke tilstrekkelig høyeffektiv prevensjon