Kombinationsterapi vid cancer med mutationer i DNA-reparationsgener

Inklusionskriterier:

1. Individer 18 år eller äldre.
2. Förmåga att förstå och vilja att frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar eller procedurer genomförs; och villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.

3. Fasta tumörer där topoisomeras I-hämmare har visat effekt, inklusive gastrointestinala tumörer (t.ex. tjocktarmscancer, pankreascancer, magcancer och kolangiokarcinom), bröstcancer och äggstockscancer (prostatacancer är utesluten), med en eller flera av följande DNA-reparationsdefekter:

   a. BRCA1, BRCA2, ATM och/eller PALB2 (baserat på arkiverad tumörvävnad eller könslinjetestning från något godkänt labb för kliniska laboratorieförbättringar (CLIA). Detta test måste ske innan studieinskrivning.

4. Förekomst av minst en lesion med mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier för svarsbedömning
5. Avancerad solid tumörmalignitet utan botande alternativ
6. Minst 5 halveringstider eller 3 veckor (beroende på vilket som är kortast) måste ha gått sedan senaste cancerbehandling
7. Uttvättningsperioden för prövningsmedel utan publicerade halveringstider bör vara 3 veckor sedan senaste behandling, och alla behandlingsrelaterade toxiciteter måste ha återhämtat sig till mindre än grad 2.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus <=1 (Karnofsky > 60 %; Bilaga 1).

9. Tillräcklig organfunktion:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 X 109/L (inga tillväxtfaktorer tillåtna inom 14 dagar efter inskrivning)
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥10 g/dL (ingen transfusion tillåten inom 7 dagar efter inskrivning)
   3. Blodplättar (plt) >= 100 x 109/L
   4. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <=2,5 x övre gränsvärdet (ULN), eller AST och ALAT <5 x ULN hos patienter med kända levermetastaser eller känd(a) primär(a) levertumör(er)
   5. Totalt serumbilirubin <= 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN, eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min av Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/)
10. Måste ha återhämtat sig till mindre än grad 2 (CTCAE v5.0) vad gäller toxicitet från tidigare behandlingar (exklusive neuropati som kan vara ≤ grad 2, alopeci, nagelförändringar/nagelförlust eller andra kroniska mindre grad 2 biverkningar).
11. Måste kunna ta orala mediciner.

12. Baserat på dess verkningsmekanism och prekliniska fynd kan irinotekan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Dessutom är effekterna av niraparib på fostret under utveckling okända. Därför:

    a. Kvinnor i fertil ålder och deras manliga partner rekommenderas att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med niraparib och/eller irinotekan och i 180 dagar efter den sista dosen för kvinnor och 90 dagar efter den sista dosen för män. En kvinna anses vara i fertil ålder om inte något av följande gäller: i. Anses vara permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.

    ii. Är postmenopausal, definierad som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög follikelstimulerande hormon (FSH) nivå konsekvent i postmenopausala intervallet (30 milli-internationella enheter per milliliter (mIU/ml) eller högre) kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi; men i frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd.

    b. En manlig deltagare med reproduktionspotential är berättigad att delta om han samtycker till följande med början med den första dosen av studiebehandlingen under minst 90 dagar (en spermatogenescykel) efter den sista dosen av studiebehandlingen: i. avstå från att donera spermier ii. Måste gå med på att använda en manlig kondom (och bör också informeras om fördelen för en kvinnlig partner att använda en mycket effektiv preventivmetod eftersom en kondom kan gå sönder eller läcka) c. Mycket effektiv preventivmetod anses vara en metod med < 1 % misslyckande per år. Rekommendationer för mycket effektiva preventivmedel när du tar niraparib inkluderar: i. Pågående användning av injicerbart eller implanterbart progesteron ii. Placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system iii. Bilateral tubal ocklusion iv. Komplett (i motsats till periodisk) abstinens v. manlig sterilisering, med lämplig post-vasektomidokumentation av frånvaro av spermier i ejakulat

13. Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade individer på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
14. För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
15. Individer med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För individer med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.

Exklusions kriterier:

1. Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien efter läkarens gottfinnande och inte annat anges nedan.
2. Tidigare allergisk reaktion mot PARP-hämmare eller irinotekan eller deras hjälpämnen. Tidigare användning av PARP-hämmare eller irinotekan (eller topoisomeras 1-hämmare) är tillåten.
3. Individer med känd toxicitet för irinotekan (t.ex. neutropeni grad 3 eller 4) eller misstänkt känslighet.
4. Individer med homozygota eller sammansatta heterozygota UGT1A1-polymorfismer (t.ex. alleler *28/*28, *6/*6 eller *6/*28) förutspåddes vara associerade med ökad risk för irinotekanrelaterad toxicitet
5. Individer som får andra prövningsmedel samtidigt med studieläkemedlen inom 3 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, efter den första terapidosen som föregår studien.
6. Deltagare med instabila hjärnmetastaser exkluderas. Patienter med en historia av hjärnmetastaser (>1 cm) tillåts registreras om de har behandlats och varit stabila i minst en månad vid bildtagning. Patienter får för närvarande inte steroider för sina hjärnmetastaser. Patienter med små asymtomatiska hjärnmetastaser (<1 cm) kan registreras.
7. Individer med en andra primär malignitet
8. Individer med en tidigare historia av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
9. Individer med systoliskt blodtryck >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg som inte har behandlats eller kontrollerats adekvat
10. Historik om ett malabsorptionssyndrom eller okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré som kan störa absorptionen av oral studiemedicin enligt utredarens åsikt.
11. Känd eller misstänkt diagnos av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML).
12. Känd Gilberts sjukdom
13. Individer som är gravida och/eller ammar, eller som förväntar sig att bli gravida under studiebehandling och/eller i upp till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
14. Oförmåga att följa studieprocedurer eller ovillig att använda adekvat högeffektivt preventivmedel